ČASOPIS ČESKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI A SLOVENSKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI

Čes. slov. farm. 2012, 61(3):101-106

Modulácia leukotriénovej cesty - potenciálne ciele

Peter Hoffman*, Lýdia Bezáková
Univerzita Komenského v Bratislave, Farmaceutická fakulta, Katedra bunkovej a molekulárnej biológie liečiv

Leukotriény (LT), zahŕňajúce cysteinyl LT a LTB4, sú významné lipidové mediátory zúčastňujúce sa signalizácie v mnohých zápalových procesoch. Proces premeny kyseliny arachidónovej na leukotriény môžeme označovať ako leukotriénovú cestu. Kľúčovým enzýmom je 5-lipoxygenáza - dioxygenáza s nehémovo viazaným centrálnym iónom železa, ktorý v katalytickom komplexe s membránovým 5-lipoxygenázu aktivujúcim proteínom tvorí 5-hydroperoxyeikozatetraénovú kyselinu. V ďalších krokoch sa zapájajú leukotrién A4-hydroláza alebo leukotrién C4-syntáza. Vďaka pokroku z posledných rokov v oblasti röntgenovej štruktúrnej analýzy a odhalenia 3D štruktúry biokatalyzátorov, najmä ich aktívnych centier, sa vývoj nových liečiv výrazne urýchlil. Tento zložitý enzymaticky kontrolovaný proces ponúka viacero možností modulácie a predstavuje tak nové prístupy nielen k liečbe typických zápalových ochorení, ale aj v terapii aterosklerózy a nádorových ochorení.

Klíčová slova: leukotriény; 5-lipoxygenáza; modulácia; leukotriénová cesta

Modulation of leukotriene pathway - potential targets

Leukotrienes (LT), namely cysteinyl LT and LTB4, are potent lipid mediators taking part in the signal pathways of many inflammatory processes. The arachidonic acid transformation into leukotrienes can be signed as the leukotriene pathway. The key enzyme is 5-lipoxygenase, a dioxygenase containing a nonheme-bound ferric central ion, which in the catalytic complex with 5-lipoxygenase activating protein forms 5-hydroperoxyeicosatetraenoic acid. In the next steps this process involves leukotriene A4-hydrolase or leukotriene C4-synthase. According to the progress in recent years in the area of X-ray structural analysis and revealed 3D structure of these biocatalysts, especially their active sites, the development of new drugs markedly accelerated. This complicated enzymatically controlled process offers several possibilities of modulation and presents new approaches to the treatment of typical inflammatory diseases as well as in the therapy of atherosclerosis and cancer.

Keywords: leukotrienes; 5-lipoxygenase; modulation; leukotriene pathway

Vloženo: 4. duben 2012; Přijato: 9. květen 2012; Zveřejněno: 1. březen 2012  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Hoffman P, Bezáková L. Modulácia leukotriénovej cesty - potenciálne ciele. Čes. slov. farm. 2012;61(3):101-106.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Steinhilber, D., Fischer, A. S., Metzner, J., Steinbrink, S. D., Roos, J., Ruthardt, M., Maier, T. J.: 5-lipoxygenase: underappreciated role of a pro-inflammatory enzyme in tumorigenesis. Front Pharmacol. 2010; 1, doi: 10.3389//fphar.2010.00143 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    2. Folco G., Murphy R. C.: Eicosanoid transcellular biosynthesis: from cell-cell interactions to in vivo tissue responses. Pharmacol Rev 2006; 58, 1-14. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. Sala A., Bolla M., Zarini S., Muller-Peddinghaus R., Folco G.: Release of leukotriene A4 versus leukotriene B4 from human polymorphonuclear leukocytes. J Biol Chem 1996; 271, 17944-17948. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. McGee J. E., Fitzpatrick, F. A.: Erythrocyte-neutrophil interactions: formation of leukotriene B4 by transcellular biosynthesis. Proc Natl Acad Sci, 1986; 83, 1349-1353. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Maclouf J. A., Murphy R. C.: Transcellular metabolism of neutrophil-derived leukotriene A4 by human platelets: a potential cellular source of leukotriene C4. J Biol Chem, 1988; 263, 174-181. Přejít k původnímu zdroji...
    6. Grimminger F., Sibelius U., Seeger W.: Amplification of LTB4 generation in AM-PMN cocultures: transcellular 5-lipoxygenase metabolism. Am J Physiol, 1991; 261, L195- L203. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Montuschi P., Sala A., Dahlén S. E., Folco G.: Pharmacological modulation of the leukotriene pathway in allergic airway disease. Drug Discov Today, 2007; 12, 404-412. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    8. Kamohara M., Takasaki J., Matsumoto M., Matsumoto S. I., Saito T., Soga T., Matsushime H., Furuichi K.: Functional characterization of cysteinyl leukotriene CysLT2 receptor on human coronary artery smooth muscle cells. Biochem Biophys Res Commun, 2001; 287, 1088-1092. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Toda A., Yokomizo T., Shimizu T.: Leukotriene B4 receptors. Prostag Oth Lipid M, 2002; 68-69, 575-585. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Yokomizo T., Kato K., Hagiya H, Izumi T, Shimizu T.: A pilot study examining the role of zileuton in atopic dermatitis. Ann Allergy Asthma Immunol, 1997; 83, 620-624.
    11. Bäck M., Bu D. X., Bränström R. Sheikine Y., Yan Z. Q., Hansson G. K.: Leukotriene B4 signaling through NF-kappaB-dependent BLT1 receptors on vascular smooth muscle cells in atherosclerosis and intimal hyperplasia. Proc Natl Acad Sci USA, 2005; 102, 17501-17506. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Werz O., Steinhilber D.: Therapeutic options for 5-lipoxygenase inhibitors. Pharmacol Therapeut, 2006; 112, 701-718. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Khanapure S. P., Garvey D. S., Janero D. R., Letts L. G.: Eicosanoids in inflammation: biosynthesis, pharmacology, and therapeutic frontiers. Curr Top Med Chem, 2007; 7, 311-340. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Gillard J., Ford-Hutchinson A. W., Chan C., Charleson S., Denis D., Foster A., Fortin R., Leger S., McFarlane C. S., Morton H. et al.: L-663,536 (MK-886) (3-[1-(4-chlorobenzyl)-3-t-butyl-thio-5-isopropylindol-2-yl]-2,2-dimethylpropanoic acid), a novel, orally active leukotriene biosynthesis inhibitor. Can J Physiol Pharmacol, 1989; 67, 456-464. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Radmark O., Samuelsson B.: Regulation of the activity of 5-lipoxygenase, a key enzyme in leukotriene biosynthesis. Biochem Biophys Res Commun, 2010; 396, 105-110. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Bäck, M.: Inhibitors of the 5-lipoxygenase pathway in atherosclerosis. Curr Pharm Design, 2009; 15, 3116-3132. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Zaitsu M., Hamasaki Y., Matsuo M., Kukita A., Tsuji K., Miyazaki M., Hayasaki R., Muro E., Yamamoto S., Kobayashi I., Ichimaru T., Kohashi O., Miyazaki S.: New induction of leukotriene A4 hydrolase by interleukin-4 and interleukin-13 in human polymorphonuclear leukocytes. Blood, 2000; 96, 601-609. Přejít k původnímu zdroji...
    18. Sampson A. P.: Leukotriene C4 synthase: the engine of aspirin intolerance? Clin Exp Allergy, 2011; 41, 1050-1053. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Young R. N.: Inhibitors of 5-lipoxygenase: a therapeutic potencial yet to be fully realized? Eur J Med Chem, 1999; 34, 671-685. Přejít k původnímu zdroji...
    20. Bruneau P., Delvare C., Edwards M. P., McMillan R. M.: Indazolines, a new series of redox-active 5-lipoxygenase inhibitors with built-in selectivity and oral activity. J Med Chem, 1991; 34, 1028-1036. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Black A. K., Camp R. D. R., Derm F. F., Mallet A. I., Cunningham F. M., Hofbauer M., Greaves M. W.: Pharmacologic and clinical effects of lonapalene (RS-43179), a 5-lipoxygenase inhibitor, in psoriasis. J Invest Dermatol, 1990; 95, 50-54. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    22. Liu M. C., Dube L. M., Lancaster J.: Acute and chronic effects of a 5-lipoxygenase inhibitor in asthma: a 6-month randomized multicenter trial. J Allergy Clin Immunol, 1996; 98, 859-871. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    23. Tardif J. C., L'Allier P. L., Ibrahim R., Gregoire J. C., Nozza A., Cossette M., Kouz S., Lavoie M. A., Paquin J., Brotz T. M., Taub R., Pressacco J.: Treatment with 5-lipoxygenase inhibitor VIA-2291 (Atreleuton) in patients with recent acute coronary syndrome. Circulation, 2010; 3, 298-307. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    24. Sampson A. P.: FLAP inhibitors for treatment of inflammatory diseases. Curr Opin Investig Drugs, 2009; 10, 1163-1172.
    25. Hakonarson H., Thorvaldsson S., Helgadottir A., Gudbjartsson D., Zink F., Andresdottir M. et al.: Effects of a 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor on biomarkers associated with risk of myocardial infarction: a randomized trial. JAMA, 2005; 293, 2245-2256. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    26. Bain G., King C. D., Rewolinski M., Schaab K., Santini A. M., Shapiro D., Moran M., Rooij S. W., Roffel A. F., Schulenga-Hut P., Milne G. L. et al.: Pharmacodynamics and pharmacokinetics of AM103, a novel inhibitor of 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP). Clin Pharmacol Ther, 2010; 87, 437-444. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    27. Penning T. D.: Inhibitors of leukotriene A4 (LTA4) hydrolase as potential anti-inflammatory agents. Curr Pharm Design, 2001; 7, 163-179. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    28. Sandanayaka V., Mamat B., Bhagat N., Bedell L., Halldorsdottir G., Sigthorsdottir H., Andrésson P., Kiselyov A., Gurney M., Singh J.: Discovery of novel leukotriene A4 hydrolase inhibitors based on piperidine and piperazine scaffolds. Bioorg Med Chem Lett, 20, 2010; 20, 2851-2854. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    29. Diaz-Gonzalez F., Alten R. H. E., Bensen W. G., Bown J. P., Sibley J. T., Dougados M., Bombardieri S., Durez P., Ortiz P., de-Miquel G., Staab A. et al.: Clinical trial of a leukotriene B4 receptor antagonist, BIIL 284, in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 2007; 66, 628-632. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    30. Alten R., Gromnica-Ihle E., Pohl C., Emmerich J., Steffgen J., Roscher R., Sigmund R., Schmolke B., Steinmann G.: Inhibition of leukotriene B4-induced CD11B/CD18 (Mac-1) expression by BIIL 284, a new long acting LTB4 receptor antagonist, in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 2004; 63, 170-176. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    31. Hicks A., Monkarsh S. P., Hoffman A. F., Goodnow R. Jr.: Leukotriene B4 receptor antagonists as therapeutics for inflammatory disease: preclinical and clinical developments. Expert Opin Investig Drugs, 2007; 16, 1909-1920. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    32. Saif M. W., Oettle H., Vervenne W. L., Thomas J. P., Spitzer G., Visseren-Grul C., Enas N., Richards D. A.: Randomized double-blind phase II trial comparing gemcitabine plus LY293111 versus gemcitabine plus placebo in advanced adenocarcinoma of the pancreas. Cancer J, 2009; 15, 339-343. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    33. Augstein J., Farmer J. B., Lee T. B., Sheard P., Tattersall M. L.: Selective inhibitor of slow reacting substrate of anaphylaxis. Nat New Biol, 1973; 245, 215-217. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    34. Charlier C., Michaux C.: Dual inhzibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) and 5-lipoxygenase (5-LOX) as a new strategy to provide safer non-steroidal anti-inflammatory drugs. Eur J Med Chem, 2003; 38, 645-659. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    35. Furberg C. D., Psaty B. M., Fitzgerald G. A.: Parecoxib, valdecoxib, and cardiovascular risk. Circulation, 2005; 111, 249. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    36. Bannwarth B.: Is licofelone, a dual inhibitor of cyclo-oxygenase and 5-lipoxygenase, a promising alternative in anti-inflammatory therapy? Fund Clin Pharmacol, 2004; 18, 125-130. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    37. Peng J., van Loon J. J. A., Zheng S., Dicke M.: Herbivore-induced volatiles of cabbage (Brassica oleracea) prime defence in neighbouring intact plants. Plant Biol, 2011; 13, 276-284. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    38. Raynauld J. P., Martel-Pelletier J., Bias P., Laufer S., Haraoui B., Choquette D., Bealieu A. D., Abram F., Dorais M., Vignon E., Pelletier J. P.: Protective effects of licofelone, a 5-lipoxygenase and cyclo-oxygenase inhibitor, versus naproxen on cartilage loss in knee osteoarthritis: a first multicentre clinical trial using quantitative MRI. Ann Rheum Dis, 2009; 68, 938-947. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    39. Rotondo S., Dell'Elba G., Krauze-Brzósko K., Manarini S., Martelli N., Pecce R., Evangelista V., Cerletti C.: Licofelone, a dual lipoxygenase-cyclooxygenase inhibitor, downregulates polymorphonuclear leukocyte and platelet function. Eur J Pharmacol, 2002; 453, 131-139. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...

    Zpět na obsah


    Česká a slovenská farmacie

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.