ČASOPIS ČESKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI A SLOVENSKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI

Čes. slov. farm. 2021, 70(2):51-58 | DOI: 10.5817/CSF2021-2-51

Syntéza a HPLC enantioseparácia nových derivátov 3-alkoxy-4-hydroxyfenylalkanónov typu potenciálnych α/β-blokátorov

Ružena Čižmáriková, Ladislav Habala*, Jindra Valentová, Dana Šmátralová
Farmaceutická fakulta UK, Katedra chemickej teórie liečiv, Bratislava, SR

V predkladanej práci bola reakciou 3-alkoxy-4-hydroxyfenylalkanónov s 2-chlórmetyloxiránom a v nasledujúcom stupni s heterocyklickými amínmi (pyrolidínom, azepánom, 4-metylpiperazínom a 2-metoxyfenylpiperazínom) syntetizovaná séria siedmych derivátov s heteroaminopropanolovým reťazcom. Uvedené zlúčeniny boli pripravené vo forme racemátov. Čistota pripravených látok bola potvrdená chromatografiou na tenkej vrstve a boli u nich zmerané UV, IČ a 1H NMR spektrá. Enantioseparácia bola uskutočnená pomocou HPLC na chirálnej kolóne Chiralpak AD založenej na tris(3,5-dimetylfenyl)karbamáte. Účinnosť enantioseparácie bola sledovaná v závislosti od zloženia mobilnej fázy (hexán : etanol : metanol : etyletánamín) a od štruktúry pripravených látok. Enantiosepáracia na základnú líniu sa dosiahla u všetkých látok v mobilných fázach A (78 : 11 : 11 : 0,1 v/v/v/v) a B (80 : 10 : 10 : 0,1 v/v/v/v), s faktorom selektivity v rozmedzí 1,07 - 1,42 a rozlíšením v rozmedzí 0,76 - 5,47. V mobilnej fáze so zvýšeným obsahom hexánu nedochádzalo k enantioseparácii piperazínových derivátov.

Klíčová slova: 3-alkoxy-4-hydroxyfenylalkanóny; beta-blokátory; enantioseparácia; HPLC; Chiralpak AD

Synthesis and HPLC enantioseparation of novel derivatives of 3-alkoxy-4-hydroxyphenylalkanones of a potential α/β-blocker type

The present paper reports the synthesis of a series of seven compounds with a hetero aminopropanol chain. The compounds were prepared by the conversion of 3-alkoxy-4-hydroxyphenyl alkanones with 2-chloromethyl oxirane and subsequent reaction of the products with heterocyclic amines (pyrrolidine, azepane, 4-methylpiperazine and 2-methoxyphenyl piperazine). The target compounds were synthesized in the form of racemates. The purity of the products was confirmed by thin layer chromatography and their IR, UV-VIS and 1H-NMR spectra were recorded. Enantioseparation of the racemic products was accomplished by HPLC on a Chiralpak AD chiral chromatographic column with tris(3,5-dimethylphenyl)carbamate as the chiral selector. The efficiency of enantioseparation was determined in relation to the composition of the mobile phase (hexane : ethanol : methanol : ethylethanamine) and to the structure of the prepared compounds. Baseline separation was achieved with all compounds using mobile phases A (78 : 11 : 11 : 0,1 v/v/v/v) and B (80 : 10 : 10 : 0,1 v/v/v/v), with selectivity factor ranging from 1.07 to 1.42 and resolution from 0.76 to 5.47. The mobile phase containing a higher amount of hexane did not allow for successful enantioseparation of the piperazine derivatives.

Keywords: 3-alkoxy-4-hydroxyphenylalkanones; beta-blockers; enantioseparation; HPLC; Chiralpak AD

Vloženo: 26. únor 2021; Přijato: 9. duben 2021; Zveřejněno: 1. únor 2021  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Čižmáriková R, Habala L, Valentová J, Šmátralová D. Syntéza a HPLC enantioseparácia nových derivátov 3-alkoxy-4-hydroxyfenylalkanónov typu potenciálnych α/β-blokátorov. Čes. slov. farm. 2021;70(2):51-58. doi: 10.5817/CSF2021-2-51.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Čižmáriková R., Borovanský A., Kozlovský J., Béderová E., Dingová A. 4-(3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-3-(alkoxymethyl)acetophenones. Collect. Czech. Chem. Commun. 1985; 50, 2289-2298. Přejít k původnímu zdroji...
    2. Čižmáriková R., Račanská E., Hroboňová K., Lehotay J., Ághová Z., Halešová D. Synthesis, pharmacological activity and chromatographic separation of some novel potential β-blockers of the aryloxyaminopropanol type. Pharmazie 2003; 58, 237-241.
    3. Tran V. A., Tran N. H. T., Bach L. G., Nguyen T. D., Nguyen T. T., Nguyen T. T., Nguyen T. A. N., Vo T. K., Vo T. T. T., Le V. T. Facile synthesis of propranolol and novel derivatives. J. Chem. 2020; 2020, art. no. 9597426. Přejít k původnímu zdroji...
    4. Čižmáriková R., Habala L., Markuliak M., Valentová J. Survey of pharmacological activity and pharmacokinetics of selected β-adrenergic blockers in regard to their stereochemistry. Appl. Sci. 2019; 9, 625. Přejít k původnímu zdroji...
    5. Čižmáriková R., Valentová J., Hutt A. J., Sedláková S. Blokátory β-adrenergických receptorov - skupina chirálnych liečiv. Stereoselektívna syntéza β-blokátorov. Čes. slov. Farm. 2005; 54, 201-206. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Agustian J., Kamaruddin A. H., Bhatia S. Single enantiomeric β-blockers - the existing technology. Process Biochem. 2010; 45, 1587-1604. Přejít k původnímu zdroji...
    7. Saddique F. A., Zahoor A. F., Yousaf M., Irfan M., Ahmad M., Mansha A., Khan Z. A., Naqvi S. A. R. Synthetic approaches towards the synthesis of beta-blockers (betaxolol, metoprolol, sotalol, and timolol). Turk. J. Chem. 2016; 40, 193-224. Přejít k původnímu zdroji...
    8. Muntean D. L., Hancu G., Hajnal K., Rusu A., Ciurba A. Cyclodextrine screening for the chiral separation of beta-blocker derivatives. Rev. Chim. 2015; 66, 1019-1023.
    9. Yang Y., Wang Y., Bao Z., Yang Q., Zhang Z., Ren Q. Progress in the enantioseparation of β-blockers by chromatographic methods. Molecules 2021; 26, 468. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Pirkle W. H., Lee W. J. Separation of the enantiomers of β-blockers using brush type chiral stationary phase derived from conformationally rigid α-amino β-lactam. Bull. Korean Chem. Soc. 2010; 31, 620-623. Přejít k původnímu zdroji...
    11. Barbato F., Carpentiero C., Grumetto L., La Rotonda M. I. Enantioselective retention of β-blocking agents on human serum albumin and α1-acid glycoprotein HPLC columns: Relationships with different scales of lipophilicity. Eur. J. Pharm. Sci. 2009; 38, 472-478. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Imre S., Ormenişan A., Tero-Vescan A., Muntean D. L., Vari C. E. HPLC enantioseparation of β-blockers on ovomucoid stationary phase. J. Chromatogr. Sci. 2016; 54, 1578-1583. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Adhikari S., Lee W. Chiral separation using chiral crown ethers as chiral selectors in chirotechnology. J. Pharm. Investig. 2018; 48, 225-231. Přejít k původnímu zdroji...
    14. Hyun M. H. Development of HPLC chiral stationary phases based on (+)-(18-crown-6)-2,3,11,12-tetracarboxylic acid and their applications. Chirality 2015; 27, 576-588. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. George N., Herz M., Aboul-Enein H. Y., Shihata L., Hanafi R. Surface design of enantiomeric HPLC separation on vancomycin and teicoplanin-based stationary phases, a tool for chiral recognition of model β-blockers. J. Chromatogr. Sci. 2019; 57, 485-494. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Pocrnić M., Ansorge M., Dovhunová M., Habinovec I., Tesařová E., Galić N. Chiral separation of beta-blockers by high-performance liquid chromatography and determination of bisoprolol enantiomers in surface waters. Arh. Hig. Rada Toksikol. 2020; 71, 56-62. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Xu B. J., Zhang D. T., Shen B. C., Xu X. Z. Enantioseparation of seven amino alcohols on teicoplanin chiral column. Chinese J. Anal. Chem. 2007; 35, 55-60. Přejít k původnímu zdroji...
    18. Li M., Jiang Z., Di X., Song Y. Enantiomeric separation of six beta-adrenergic blockers on Chiralpak IB column and identification of chiral recognition mechanisms by molecular docking techni-que. Biomed. Chromatogr. 2020; 34, e4803. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Kalíková K., Martínková M., Schmid M. G., Tesařová E. Cellulose tris-(3,5-dimethylphenylcarbamate)-based chiral stationary phase for the enantioseparation of drugs in supercritical fluid chromatography: comparison with HPLC. J. Sep. Sci. 2018; 41, 1471-1478. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Mosiashvili L., Chankvetadze L., Farkas T., Chankvetadze B. On the effect of basic and acidic additives on the separation of the enantiomers of some basic drugs with polysaccharide-based chiral selectors and polar organic mobile phases. J. Chromatogr. A 2013; 1317, 167-174. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Čižmáriková R., Polakovičová M., Mišíková E. Synthesis, physicochemical properties, and conformational studies of (3-alkoxymethyl-4-hydroxyphenyl)ethanones. Chem. Pap. 2002; 56, 256-260. Přejít k původnímu zdroji...
    22. Čižmáriková R., Markuliak M., Habala L., Valentová J., Bílková A. Synthesis, antimicrobial and antiradical activity of (3-alkoxymethyl-4-hydroxyphenyl)propan-1-ones intermediates of biological active compounds. Eur. Pharm. J. 2020; (v tlači).
    23. Čižmáriková R., Némethy A., Valentová J., Hroboňová K., Bruchatá K. Synthesis and HPLC enantioseparation of derivatives of the 3-hydroxyphenylethanone. Acta Fac. Pharm. Univ. Comen. 2012; 59, 15-27. Přejít k původnímu zdroji...
    24. ChemicalBook: Propiophenone (93-55-0) 1H NMR. https://www.chemicalbook.com/spectrumen_93-55-0_1hnmr.htm
    25. ChemicalBook: Fumaric acid (110-17-8) 1H NMR. https://www.chemicalbook.com/SpectrumEN_110-17-8_1HNMR.htm
    26. ChemicalBook: Monoethyl fumarate (2459-05-4) 1H NMR. https://www.chemicalbook.com/SpectrumEN_2459-05-4_1HNMR.htm
    27. Milata M., Sedľa P., Brezová V., Gatial A., Kováčik V., Miglierini M., Stankovský Š., Šima J. Aplikovaná molekulová spektroskopia. Slovenská technická univerzita Bratislava 2008; 76.
    28. Zielinsky-Pisklak M. A., Pisklak D. M., Wawer I. 1H and 13C NMR characteristics of β-blockers. Magn. Reson. Chem. 2011; 49, 284-290. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    29. Valentová J., Čižmáriková R., Bui T. T. T., Drake A. F., Hutt A. J. Enantiomeric resolution of novel aryloxyaminopropanol derivatives with β-adrenoceptor antagonist activity on a derivatised amylose chiral stationary phase. Chromatography 2003; 58, 733-740. Přejít k původnímu zdroji...
    30. Hroboňová K., Lehotay J., Čižmáriková R., Armstrong D. W. Study of mechanism of enantioseparation. Part I. Chiral analysis of alkylaminoderivatives of aryloxypropanols by HPLC using macrocyclic antibiotics as chiral selectors. J. Liq. Chromatogr. 2001; 24, 2225-2238. Přejít k původnímu zdroji...
    31. Huang J. J., Huang Y. J., Zhu L., Yuan M., Huang L. Design, synthesis and α1-adrenoceptor blocking activity of new arylpiperazines containing acetophenone substituents. Pharmazie 2014; 69, 578-584.
    32. Némethy A., Vavrinec P., Vavrincová-Yaghi D., Čepcová D., Mišúth S., Kráľová E., Čižmáriková R., Račanská E. Synthesis and biological evaluation of new combined α/β-adrenergic blockers. Arch. Pharm. 2017; 350, e201600394. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    33. Huang J. J., Zhang Z. H., He F., Liu X. W., Xu X. J., Dai L. J., Liu Q. M., Yuan M. Novel naftopidil derivatives containing methyl phenylacetate and their blocking effects on α1D/1A-adrenoreceptor subtypes. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2018; 28, 547-551. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    34. Čižmáriková R., Némethy A., Habala L., Račanská E., Valentová J., Hroboňová K. Synthesis, pharmacological activity and chromatographic enantioseparation of new heterocyclic compounds of the aryloxyaminopropanol type derived from 4-hydroxyphenylalkanones. Monatsh. Chem. 2018; 149, 969-976. Přejít k původnímu zdroji...
    35. Malík I., Csöllei J., Jampílek J., Stanzel L., Zadražilová I., Hošek J., Pospíšilová Š., Čížek A., Coffey A., O'Mahony J. The structure-antimicrobial activity relationships of a promising class of the compounds containing the N-arylpiperazine scaffold. Molecules 2016; 21, 1274-1299. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    36. Cecchetti V., Schiaffella F., Tabarrini O., Fravolini A. (1,4-benzothiazinyloxy)alkyl piperazine derivatives as potential antihypertensive agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000; 10, 465-468. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...

    Zpět na obsah


    Česká a slovenská farmacie

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.