ČASOPIS ČESKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI A SLOVENSKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI

Čes. slov. farm. 2020, 69(5):203-210 | DOI: 10.36290/csf.2020.028

Pohľad na perchlozón, antituberkulotikum z Ruskej federácie

Ivan Malík1,2,*, Jozef Čižmárik1, Mária Pecháčová1
1 Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, Comenius University in Bratislava, Slovak Republic
2 Institute of Chemistry, Clinical Biochemistry and Laboratory, Medicine, Faculty of Medicine, Slovak Medical University in Bratislava, Slovak Republic

Prevalencia multirezistentnej tuberkulózy (multidrug-resistant tuberculosis - MDR-TB) a extenzívne rezistentnej tuberkulózy (extensively drug-resistant tuberculosis - XDR-TB) sa vo svete alarmujúcim tempom zvyšuje. Aktuálne programy "Boja proti tuberkulóze" sú v Ruskej federácii podporované štátnou vládou, regionálnymi vládami a tiež zdravotníckymi inštitúciami. Každý región tento krajiny má však vlastné špecifiká a vyžaduje si špecifické intervencie. Napriek tomu, že niektoré nové antituberkuloticky (anti-TB) pôsobiace liečivá (

bedachilín,

delamanid) boli už relevantnými inštitúciami schválené a iné sľubné zlúčeniny, najmä zo skupiny oxazolidinónov, sú v rôznych fázach klinických hodnotení prebiehajúcich vo svete, nájdenie efektívnych, bezpečných, farmakokineticky výhodných, ekonomicky a logisticky dostupných anti-TB-liečiv stále zostáva pre medicínske a farmaceutické vedy veľkou výzvou. Tiosemikarbazónové liečivo

perchlozón bolo v Ruskej federácii schválené v roku 2012 pre liečbu (samostatne, alebo ako aktívna zložka komplexných liečebných režimov) HIV-1-negatívnych a tiež HIV--1-pozitívnych pacientov, ktorí sú postihnutí MDR-TB alebo XDR-TB. Mechanizmus anti-TB-účinku

perchlozónu by mohol byť podobný tomu, akým pôsobí

tiacetazón, ktorý patrí do identickej chemickej skupiny.

Perchlozóm musí byť pravdepodobne aktivovaný mykobakteriálne kódovanou oxygenázou (EthA) na reaktívne entity. Tieto aktívne formy by mohli pôsobiť viacerými mechanizmami, vrátane inhibície syntézy bunkovej steny mykobaktérií (kvôli interferencii s procesom dehydratácie syntázy mast-ných kyselín typu II) alebo senzitizácie bunky Mycobacterium tuberculosis voči oxidačnému stresu. V rámci relevantných predklinických a klinických štúdií

perchlozónu boli potvrdené jeho výhodné farmakokinetické vlastnosti a tiež tolerovateľnosť ľudským organizmom. Aktuálne predbežné zistenia in vivo (animálne modely) by však mohli indikovať genotoxicitu po subakútnej inhalácii tohto liečiva. Z uvedeného dôvodu je veľmi žiaduce uvažovať o ďalšom vývoji výhodnejších spôsobov podania

perchlozónu, ktoré sú založené na nano- a mikročasticových systémoch. Tieto inovatívne alternatívy by potenciálne zlepšili cielené dodanie liečiva, jeho účinnosť a znížili (eliminovali) by aj eventuálnu toxicitu.

Klíčová slova: perchlozón; Mycobacterium tuberculosis; rezistencia; MDR-TB; XDR-TB; koinfekcia HIV-1

Focus on perchlozone, an anti-tuberculosis drug from the Russian Federation

The prevalence of multidrug-resistant tuberculosis (MDR--TB) and extensively drug-resistant tuberculosis (XDR--TB) has been increasing at an alarming rate worldwide. Today's "Fight against Tuberculosis" programmes in the Russian Federation are subsidized by state and regional governments as well as health authorities. Each region has its own specific characteristics and needs specific interventions. Although some novel anti-tuberculosis (anti-TB) drugs (

bedaquiline,

delamanid) were approved by relevant authorities, and some promising compounds, especially those of oxazolidinones, are in various phases of clinical trials worldwide, the finding of effective, safe, pharmacokinetically favo-rable, economically and logistically accessible anti-TB agents still remains a serious challenge for medical and pharmaceutical sciences.

Perchlozone, a compound containing a thiosemicarbazone scaffold, was approved in the Russian Federation in 2012 for the treatment (alone or as the active component of complex treatment regimens) of HIV-1 negative as well as HIV-1 positive patients suffering from MDR-TB or XDR-TB. Mechanism of anti-TB action of

perchlozone might be similar to that of

thiacetazone, which belongs into the same chemical class.

Perchlozone has to be probably activated into reactive species by a mycobacterially encoded monoxygenase (EthA). The activated forms might act in multiple ways, including inhibition of mycobacterial cell wall synthesis due to interfence with a dehydration step of the type II fatty acid synthase pathway or sensitization of the Mycobacterium tuberculosis cell to oxidative stress. Favorable toxicological properties of

perchlozone and its tolerability by the human organism were confirmed within revevant preclinical and clinical studies. However, recent preliminary investigations in vivo (animal models) could indicate genotoxicity after subacute inhalation of the drug. Regarding this issue, further development of more convenient nano- or microparticle-based formulations of

perchlozone potentially improving targeted delivering and efficiency as well as decreasing (eliminating) its eventual toxicity might be taken into strong consideration.

Keywords: perchlozone; Mycobacterium tuberculosis; resistance; MDR-TB; XDR-TB; HIV-1 co-infection

Vloženo: 23. září 2020; Přijato: 7. říjen 2020; Zveřejněno: 1. květen 2020  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Malík I, Čižmárik J, Pecháčová M. Pohľad na perchlozón, antituberkulotikum z Ruskej federácie. Čes. slov. farm. 2020;69(5-6):203-210. doi: 10.36290/csf.2020.028.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Vasava M. S., Bhoi M. N., Rathwa S. K., Borad M. A., Nair S. G., Patel H. D. Drug development against tuberculosis: Past, present and future. Indian J. Tuberc. 2017; 64, 252-275. doi: 10.1016/j.ijtb.2017.03.002 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    2. Hershkovitz I., Donoghue H. D., Minnikin D. E., May H., Lee O. Y., Feldman M., Galili E., Spigelman M., Rothschild B. M., Bar-Gal G. K. Tuberculosis origin: the Neolithic scenario. Tuberculosis 2015; 95(Suppl. 1), S122-S126. doi: 10.1016/j.tube.2015.02.021 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. World Health Organization (WHO). Global Tuberculosis Report 2019. Geneva: World Health Organization 2019; 297.
    4. Chetty S., Ramesh M., Singh-Pillay A., Soliman M. E. S. Recent advancements in the development of anti-tuberculosis drugs. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017; 27, 370-386. doi: 10.1016/j.bmcl.2016.11.084 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Koch A., Cox H., Mizrahi V. Drug-resistant tuberculosis: Challenges and opportunities for diagnosis and treatment. Curr. Opin. Pharmacol. 2018; 42, 7-15. doi: 10.1016/j.coph.2018.05.013 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Mase S. R., Chorba T. Treatment of drug-resistant tuberculosis. Clin. Chest Med. 2019; 40, 775-795. doi: 10.1016/j.ccm.2019.08.002 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Tiberi S., Zumla A., Battista Migliori G. Multidrug and extensively drug-resistant tuberculosis. Epidemiology, clinical features, management and treatment. Infect. Dis. Clin. North. Am. 2019; 33, 1063-1085. doi: 10.1016/j.idc.2019.09.002 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    8. Dadu M., Hovhannesyan A., Ahmedov S., van der Werf M. J., Dara M. Drug-resistant tuberculosis in Eastern Europe and Central Asia: a time-series analysis of routine surveillance data. Lancet Infect. Dis. 2020; 20, 250-258. doi: 10.1016/S1473-3099(19)30568-7 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Belyaeva E., Chernokhaeva I., Sapozhnikova N., Nazarenko M., Starshinova A., Yablonskiy P. Factors predisposing to the development of extensive drug resistance of Mycobacterium tuberculosis. Medicinal Alliance (Medicinskiy Alyans; In Russian) 2017; 5, 51-56.
    10. Ergeshov А. Е. Tuberculosis in the Russian Federation: Situation, challenges and perspectives. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences (Vestnik RAMN; In Russian) 2018; 73, 330-337. doi: 10.15690/vramn1023 Přejít k původnímu zdroji...
    11. Meshkov I., Petrenko T., Keiser O., Estill J., Revyakina O., Felker I., Raviglione M. C., Krasnov V., Schartz Y. Variations in tuberculosis prevalence, Russian Federation: a multivariate approach. Bull. World Health Organ 2019; 97, 737-745. doi: 10.2471/BLT.19.229997 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Yablonskii P. K., Vizel A. A., Galkin V. B., Shulgina M. V. Tuberculosis in Russia. Its history and its status today. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015; 191, 372-376. doi: 10.1164/rccm.201305-0926OE Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Augustynowicz-Kopeć E., Demkow U., Grzelewska-Rzymowska I., Korzeniewska-Koseła M., Langfort R., Michałowska-Mitczuk D., Rowińska-Zakrzewska E., Zielonka T. M., Ziołkowski J., Zwolska Z. Guidelines of Polish Respiratory Society concerning diagnosis, treatment and prevention of tuberculosis in adults and in children. Pneumol. Alergol. Pol. 2013; 81, 323-379. Přejít k původnímu zdroji...
    14. Zellweger J.-P. Current options for the management of multi-drug-resistant tuberculosis (review). Medicinal Alliance (Medicinskiy Alyans; In Russian) 2017; 6, 22-28.
    15. Ryan N. J., Lo J. H. Delamanid: First global approval. Drugs 2014; 74, 1041-1045. doi: 10.1007/s40265-014-0241-5 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Keam S. J. Pretomanid: First approval. Drugs 2019; 79, 1797-1803. doi: 10.1007/s40265-019-01207-9 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Esposito S., Bianchini S., Blasi F. Bedaquiline and delamanid in tuberculosis. Expert Opin. Pharmacother. 2015; 16, 2319-2330. doi: 10.1517/14656566.2015.1080240 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. Sensi P. History of the development of rifampin. Rev. Infect. Dis. 1983; 5(Suppl. 3), S402-S406. doi: 10.1093/clinids/5.supplement_3.s402 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Deltyba® (delamanid) approved in Russian Federation for treatment of pulmonary multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB). https://www.otsuka.co.jp/en/company/newsreleases/2020/20200525_1.html(20.9.2020)
    20. Haagsma A. C., Podasca I., Koul A., Andries K., Guillemont J., Lill H., Bald D. Probing the interaction of the diarylquinoline TMC207 with its target mycobacterial ATP synthase. PLoS One 2011; 6, art. no. e23575 (7 pp.). doi: 10.1371/journal.pone.0023575 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Hards K., Robson J. R., Berney M., Shaw L., Bald D., Koul A., Andries K., Cook G. M. Bactericidal mode of action of bedaquiline. J. Antimicrob. Chemother. 2015; 70, 2028-2037. doi: 10.1093/jac/dkv05 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    22. Sarathy J. P., Gruber G., Dick T. Re-understanding the mechanisms of action of the anti-mycobacterial drug bedaquiline. Antibiotics (Basel) 2019; 8, art. no. 261 (12 pp.). doi: 10.3390/antibiotics8040261 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    23. Alahari A., Trivelli X., Guérardel Y., Dover L. G., Besra G. S., Sacchettini J. C., Reynolds R. C., Coxon G. D., Kremer L. Thiacetazone, an antitubercular drug that inhibits cyclopropanation of cell wall mycolic acids in mycobacteria. PLoS One 2007; 2, art. no. e1343 (12 pp.). doi: 10.1371/journal.pone.0001343. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    24. Xavier A. S., Lakshmanan M. Delamanid: A new armor in combating drug-resistant tuberculosis. J. Pharmacol. Pharmacother. 2014; 5, 222-224. doi: 10.4103/0976-500X.136121 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    25. Stover C. K., Warrener P., van Devanter D. R., Sherman D. R., Arain T. M., Langhorne M. H., Anderson S. W., Towell J. A., Yuan Y., McMurray D. N., Kreiswirth B. N., Barry C. E., Baker W. R. A small-molecule nitroimidazopyran drug candidate for the treatment of tuberculosis. Nature 2000; 405, 962-966. doi: 10.1038/35016103 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    26. Baptista R., Fazakerley D. M., Beckmann M., Baillie L., Mur L. A. J. Untargeted metabolomics reveals a new mode of action of pretomanid (PA-824). Sci. Rep. 2018; 8, art. no. 5084 (7 pp.). doi: 10.1038/s41598-018-23110-1 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    27. Conradie F., Diacon A. H., Ngubane N., Howell P., Everitt D., Crook A. M., Mendel C. M., Egizi E., Moreira J., Timm J., McHugh T. D., Wills G., Bateson A., Hunt R., van Niekerk Ch., Li M., Olugbosi M., Spigelman M., on behalf of Nix-TB Trial Team. Bedaquiline, pretomanid and linezolid for treatment of extensively drug resistant, intolerant or non-responsive multidrug resistant pulmonary tuberculosis. N. Engl. J. Med. 2020; 382, 893-902. doi: 10.1056/NEJMoa1901814 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    28. Reddy Tetali S., Kunapaeddi E., Prasad Mailavaram R., Singh V., Borah P., Deb P. K., Venugopala K. N., Hourani W., Tekade R. K. Current advances in the clinical development of anti-tubercular agents. Tuberculosis 2020; 125, art. no. 101989 (12 pp.). doi: 10.1016/j.tube.2020.101989 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    29. Schrager L. K., Vekemens J., Drager N., Lewinsohn D. M., Olesen O. F. The status of tuberculosis vaccine development. Lancet Infect. Dis. 2020; 20, 28-37. doi: 10.1016/S1473-3099(19)30625-5 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    30. Pavlova M., Vinogradova T., Starshinova A., Sapozhnikova N., Chernokhaeva I., Archakova L., Yablonskii P. Confirmation of preclinical studies data on thioureidoiminomethylpyridinium perchlorate (perchlozon) in clinic. Int. J. Curr. Res. 2015; 7, 14501-14505. Přejít k původnímu zdroji...
    31. Opletalová V., Doležel J. Thiosemicarbazones and their antimycobacterial effects. Čes. slov. Farm. 2013; 62, 78-83.
    32. Pavan F. R., da Silva Maia P. I., Leite S. R. A., Deflon V. M., Batista A. A., Sato D. N., Franzblau S. G., Leite C. Q. F. Thiosemicarbazones, semicarbazones, dithiocarbazates and hydrazide/hydrazones: anti-Mycobacterium tuberculosis activity and cytotoxicity. Eur. J. Med. Chem. 2010; 45, 1898-1905. doi: 10.1016/j.ejmech.2010.01.028 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    33. Smolentsev A. I., Lavrenova L. G., Elokhina V. N., Nakhmanovich A. S., Larina L. L. Crystal structure of pyridine-4-aldehyde thiosemicarbazone perchlorate and trifluoromethane sulfonate. J. Struct. Chem. 2009; 50, 500-504. doi: 10.1007/s10947-009-0076-1 Přejít k původnímu zdroji...
    34. Volynets G. P., Tukalo M. A., Bdzhola V. G., Derkach N. M., Gumeniuk M. I., Tarnavskiy S. S., Starosyla S. A., Yarmoluk S. M. Benzaldehyde thiosemicarbazone derivatives against replicating and nonreplicating Mycobacterium tuberculosis. J. Antibiot. (Tokyo) 2019; 72, 218-224. doi: 10.1038/s41429-019-0140-9 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    35. Dover L. G., Alahari A., Gratraud P., Gomes J. M., Bhowruth V. E. EthA, a common activator of thiocarbamide-containing drugs acting on different mycobacterial targets. Antimicrob. Agents Chemother. 2007; 51, 1055-1063. doi: 10.1128/AAC.01063-06 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    36. Grzegorzewicz A. E., Eynard N., Quémard A., North E. J., Margolis A., Lindenberger J. J., Jones V., Korduláková J., Brennan P. J., Lee R. E., Ronning D. R., McNeil M. R., Jackson M. Covalent modification of the Mycobacterium tuberculosis FAS-II dehydratase by Isoxyl and Thiacetazone. ACS Infect. Dis. 2015; 1, 91-97. doi: 10.1021/id500032q Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    37. Qian L., Ortiz de Montellano P. R. Oxidative activation of thiacetazone by the Mycobacterium tuberculosis flavin monooxygenase EtaA and human FMO1 and FMO3. Chem. Res. Toxicol. 2006; 19, 443-449. doi: 10.1021/tx050328b Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    38. Vinogradova T. I., Zabolotnykh N. V., Vasilyeva S. N., Vitovskaya M. L., Malygina E. I. Development of optimal schemes of drug-resistant tuberculosis therapy in experiment. Biology and Experimental Medicine (Biologia i Experimentalnyaya Medicina; In Russian) 2011; 28, 88-93.
    39. Yablonskiy P. K., Vinogradova T. I., Levashev Y. N., Pavlova M. V., Zilber E. K., Starshinova A. A., Sapozhnikova N. V., Chernokhaeva I. V., Archakova L. I., Zabolotnykh N. V., Vitovskaya M. L. Preclinical and clinical trials of the new tuberculosis drug perchlozon. Therapeutic Archive (Terapevticheskii Arkhiv; In Russian) 2016; 88, 111-115. doi: 10.17116/terarkh2016883111-115 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    40. Chernokhaeva I. V., Pavlova M. V., Starshinova A. A., Belyaeva E. N., Sapozhnikova N. V., Gavrilov P. V., Zhuravlev V. Yu., Archakova L. I., Yablonskiy P. K. Efficacy of treatment by perchlozone of multidrug-resistant tuberculosis. Practical Medicine (Praktitscheskaya Medicina; In Russian) 2015; 1, 81-85.
    41. Istomina E., Sokolovich E., Pavlova M., Archakova L., Sapozhnikova N., Chernokhaeva I., Yablonskiy P. Clinical example of effective treatment of the recurrence of tuberculosis with multiple dosing stability of mycobacteria. Medicinal Alliance (Medicinskiy Alyans; In Russian) 2019; 7, 57-64.
    42. Starshinova A., Belyaeva E., Chernokhaeva I., Sapozhnikova N., Pavlova M., Nazarenko M., Esmedlyaeva D., Diyakova M., Yablonskiy P. Inflammatory response in patients with multiply drug resistant lung tuberculosis against the background of treatment including thioreidoiminomethylpyridinium perchlorate. Medicinal Alliance (Medicinskiy Alyans; In Russian) 2019; 7, 24-31.
    43. Pavlova M. V., Ershova E. S., Sapozhnikova N. V., Starshi-nova А. А., Аrchakova L. I., Chernokhaeva I. V. A clinical case of effective treatment of extensive drug resistance tuberculosis with new anti-tuberculosis drugs. Tuberculosis and Lung Diseases (Klinitcheskoe Nablyudeni; In Russian) 2017; 95, 58-62, doi: 10.21292/2075-1230-2017-95-12-58-62 Přejít k původnímu zdroji...
    44. Pavlova M. V., Vinogradova T. I., Zabolotnykh N. V., Ershova E. S., Sapozhnikova N. V., Chernokhaeva I. V., Archakova L. I., Vitovskaya M. L., Dogonadze M. Z., Starshinova A. A., Grishko A. N., Yablonsky P. K. Prospects for the use of new generation of anti-tuberculosis drugs in treatment of drug-resistant tuberculosis (experimental and clinical study). Rev. Clin. Pharmacol. Drug Ther. 2018; 16, 33-40. doi: 10.17816/RCF16433-40 Přejít k původnímu zdroji...
    45. Potanina O. Hypothyroidism in tuberculosis patients receiving thioureidoiminomethylpyridinium perchlorate therapy. Medicinal Alliance (Medicinskiy Alyans; In Russian) 2018; 6, 41-45.
    46. Strygin A. V., Klyausov A. S., Dotsenko A. M., Strygina A. O., Morkovin E. I. Effects of perchlozon and antibodies against human gamma-interferon and CD4 glycoprotein on the immune system of HIV-infected patients with associated pulmonary tuberculosis. Journal of VolgSMU (Vestnik VolgSMU; In Russian) 2017; 62, 42-46. doi: 10.19163/1994-9480-2017-2(62)-42-46 Přejít k původnímu zdroji...
    47. Pavlova M., Ershova E., Sapozhnikova N., Chernokhaeva I., Starshinova A., Anisimova A., Yablonskiy P. The first experience of bedaquiline and thioureidoiminomethylpyridinium perchlorate combination in patients with HIV infection. Medicinal Alliance (Medicinskiy Alyans; In Russian) 2019; 7, 22-29. Přejít k původnímu zdroji...
    48. Sosedova L. M., Vokina V. A., Kapustina E. A., Bogomolova E. S. Evaluation of genotoxicity of perchlozone, antituberculous drug. Bull. Exp. Biol. Med. 2020; 169, 48-52. doi: 10.1007/s10517-020-04821-w Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    49. Churilov L., Korzhikov-Vlakh V., Sinitsyna E., Polyakov D., Darashkevich O., Poida M., Platonova G., Vinogradova T., Utekhin V., Zabolotnykh N., Zinserling V., Yablonsky P., Urtti A., Tennikova T. Enhanced delivery of 4-thioureidoiminomethylpyridinium perchlorate in tuberculosis models with IgG functionalized poly(lactic acid)-based particles. Pharmaceutics 2019; 11, art. no. 2 (20 pp.). doi: 10.3390/pharmaceutics11010002 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    50. Gopal P., Dick T. The new tuberculosis drug Perchlozone shows cross-resistance with thiacetazone. Int. J. Antimicrob. Agents. 2015; 45, 430-433. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2014.12.026 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...

    Zpět na obsah


    Česká a slovenská farmacie

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.