ČASOPIS ČESKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI A SLOVENSKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI

Čes. slov. farm. 2012, 61(3):93-100

Inhibítory gamma-sekretázy v terapii Alzheimerovej choroby

Katarína Špilovská1, Jan Korábečný1, Kamil Kuča1,2,*, Kamil Musílek3
1 Univerzita obrany Hradec Králové, Fakulta vojenského zdravotnictví, Katedra toxikologie
2 Fakultní nemocnice Hradec Králové, Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové, Česká republika
3 Univerzita Hradec Králové, Přírodovědecká fakulta, Katedra chemie

Amyloidné plaky, ktoré sa nachádzajú v mozgu pacientov s Alzheimerovou chorobou (AD) sú zložené prevažne z peptidu so 40 alebo 42 aminokyselinovými zvyškami a sú označované ako beta-amyloidné plaky (Aß). Aß peptidy sú výsledkom enzymatického štiepenia beta amyloidného prekurzorového proteínu (APP). V tzv. amyloidogénnej ceste sa tohto štiepenia zúčastňuje enzým ß-sekretáza, ktorý poskytuje proteínový fragment (C99) a ten je následne metabolizovaný za účasti ďalšieho enzýmu γ-sekretázy. Z monomérnych jednotiek vzniknutého Aß vznikajú v ďalšej fáze oligomérne formy, ktoré sú príčinou smrti neuronálných buniek u pacientov s AD. Predkladaná práca je zameraná na inhibítory γ-sekretázy, ktoré tak môžu pozastaviť tvorbu a ukladanie patologických depozít Aß. Podrobne sú popísané inhibítory γ-sekretázy, ktoré dosiahli klinické štúdie, a taktiež sú predstavené ďalšie zaujímavé skupiny týchto zlúčenín.

Klíčová slova: Alzheimerova choroba; beta amyloid; sekretáza; inhibítor

Gamma-secretase inhibitors in Alzheimer's disease therapy

Neuritic plaques, which are situated in the brain of Alzheimer's disease (AD) patients, are composed mainly of peptides containing 40 or 42 amino acid residues known as ß-amyloid plaques (Aß). The Aß peptide is the result of the enzymatic cleavage of the amyloid precursor protein (APP). In the so-called amyloidogenic pathway, the ß-secretase enzyme releases a protein fragment (C99), which is subsequently metabolized by the enzyme γ-secretase. Monomer forms of Aß are turned into oligomer forms, which are the main cause of cellular neuronal death in AD patients. The following study is focused on γ-secretase inhibitors that can slow down the production or accumulation of pathologic Aß deposits. γ secretase inhibitors that reached different phases of clinical trials are particularly reported as well as other promising groups of these analogues.

Keywords: Alzheimer's disease; beta amyloid; secretase; inhibitor

Vloženo: 16. únor 2012; Přijato: 28. květen 2012; Zveřejněno: 1. březen 2012  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Špilovská K, Korábečný J, Kuča K, Musílek K. Inhibítory gamma-sekretázy v terapii Alzheimerovej choroby. Čes. slov. farm. 2012;61(3):93-100.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Alzheimer's Association. 2011 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2011; 7, 208-244. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    2. Lesne, S., Koh, M. T., Kotilinek, L., Kayed, R., Glabe, C. G., Yang, A., Gallagher, M., Ashe, K. H.: A specific amyloid-ß protein assembly in the brain impairs memory. Nature. 2006; 440, 352-357. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. Shankar, G. M., Li, S., Mehta, T., Garcia-Munoz, A., Shepardson, N. E., Smith, I., Brett, F. M., Farrell, M. A., Rowan, M. J., Lemere, C. A., Regan, C. M., Walsh, D. M., Sabatini, B. L., Selkoe, D. J.: Amyloid-ß protein dimers isolated directly from Alzheimer's brains impair synaptic plasticity and memory. Nat. Med. 2008; 14, 837-842. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. Gordon, W. R., Arnett, K. L., Blacklow, S. C.: The molecular logic of Notch signaling- a structural and biochemical perspective. J. Cell. Sci. 2008; 121, 3109-3119. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Roberts S. B.: γ-Secretase inhibitors and Alzheimer's disease. Adv. Drug. Deliver. Rev. 2002; 54, 1579-1588. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Imbimbo, B. P.: Therapeutic potential of γ-secretase inhibitors and modulators. Curr. Top. Med. Chem. 2008; 8, 54-61. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Lleo, A.: Activity of γ-secretase on substrates other than APP. Curr. Top. Med. Chem. 2008; 8, 9-16. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    8. Tolia, A., De Strooper, B.: Structure and function of γ-secretase. Semin. Cell. Dev. Biol. 2009; 20, 211-218. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Imbimbo, B. P., Giarda, G. A. M.: γ-Secretase Inhibitors and Modulators for the Treatment of Alzheimer's Disease: Disappointments and Hopes. Curr. Top. Med. Chem. 2011; 11, 1555-1570. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Serneels, L., Van Biervliet, J., Craessaerts, K., Dejaegere, T., Horre, K., Van Houtvin, T., Esselmann, H., Paul, S., Schafer, M. K., Berezovska, O., Hyman, B. T., Sprangers, B., Sciot, R., Moons, L., Jucker, M., Yang, Z., May, P. C., Karran, E., Wiltfang, J., D'hooge, R., De Strooper, B.: γ-Secretase heterogeneity in the Aph1 subunit: relevance for Alzheimer's disease. Science. 2009; 324, 639-642. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Guardia-laquarta, C., Pera, M., Lleo, A.: Gamma-secretase as a therapeutic target in Alzheimer's disease. Curr. Drug. Targets. 2010; 11, 506-517. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Zheng, M., Wang, J., Lubinski, J., Flint, O. P., Krishna, R., Yao, M., Pursley, J. M., Thakur, A., Boulton, D. W., Santone, K. S., Barten, D. M., Anderson, J. J., Felsenstein, K. M., Hansel, S. B.: Studies on the pharmacokinetics and metabolism of a gamma-secretase inhibitor BMS-299897, and exploratory investigation of CYP entyme induction. Xenobiotica. 2009; 39, 544-555. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Henley, D. B., May, P. C., Dean, R. A., Siemers, E. R.: Development of semagacestat (LY450139), a functional gamma-secretase inhibitor, for the treatment of Alzheimer's disease. Expert Opin Pharmaco. 2009; 10, 1657-1664. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Lanz, T. A., Karmilowicz, M. J., Wood, K. M., Pozdnyakov, N., Du, P., Piotrowski, M. A., Brown, T. M., Nolan, C. E., Richter, K. E., Finley, J. E., Fei, Q., Ebbinghaus, C. F., Chen, Y. L., Spracklin, D. K., Tate, B., Geoghegan, K. F., Lau, L. F., Auperin, D. D., Schachter, J. B.: Concentration-dependent modulation of Aß in vivo and in vitro using the γ-secretase inhibitor, LY-450139. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006; 319, 924-933. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Imbimbo, B. P., Peretto, I.: Semagacestat, a gamma-secretase inhibitor for the potential treatment of Alzheimer's disease. Curr. Opin. Investig. D. 2009; 10, 721-730.
    16. Bai, F., Tagen, M., Colotta, C., Miller, L., Fouladi, M., Stewart, C. F.: Determination of the γ-secretase inhibitor MK-0752 in human plasma by online extraction and electrospray tandem mass spectrometry (HTLC-ESI-MS/MS). J. Chromatogr. B. 2010; 878, 2348-2352. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Gillman, K. W., Starrett, J. E., Parker, M. F., Xie, K., Bronson, J. J., Marcin, L. R., McElhone, K. E., Bergstrom, C. P., Mate, R. A., Williams, R., Meredith Jr., J. E., Burton, C. R., Barten, D. M., Toyn, J. H., Roberts, S. B., Lents, K. A., Houston, J. G., Zaczek, R., Albright, C. F., Decicco, C. P., Macor, J. E., Olson, R. E.: Discovery and evaluation of BMS-708163, a potent, selective and orally bioavailable γ-secretase inhibitor. Med. Chem. Lett. 2010; 1, 120-124. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. Lanz, T. A., Wood, K. M., Richter, K. E., Nolan, C. E., Becker, S. L., Pozdnyakov, N., Martin, B. A., Du, P., Oborski, C. E., Wood, D. E., Brown, T. M., Finley, J. E., Sokolowski, S. A., Hicks, C. D., Coffman, K. J., Geoghegan, K. F., Brodney, M. A., Liston, D., Tate, B.: Pharmacodynamics and pharmacokinetics of the γ-secretase inhibitor PF-3084014. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010; 334, 269-277. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Martone, R. L., Zhou, H., Atchison, K., Comery, T., Xu, J. Z., Huang, X., Gong, X., Jin, M., Kreft, A., Harrison, B., Mayer, S. C., Aschmies, S., Gonzales, C., Zaleska, M. M., Riddell, D. R., Wagner, E., Lu, P., Sun, S. C., Sonnenberg-Reines, J., Oganesian, A., Adkins, K., Leach, M. W., Clarke, D. W., Huryn, d., Abou-Gharbia, M., Magolda, R., Bard, J., Frick, G., Raje, S., Forlow, S. B., Balliet, C., Burczynski, M. E., Reinhart, P. H., Wan, H. I., Pangalos, M. N., Jacobsen, J. S.: Begacestat (GSI-953): a novel, selective thiophene sulfonamide inhibitor of amyloid precursor protein γ-secretase for the treatment of Alzheimer's disease. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009; 331, 598-608. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Quinn, K., Gullapalli, R. P., Merisko-Liversidge, E., Goldbach, E., Wong, A., Liversidge, G. G., Hoffman, W., Sauer, J. M., Bullock, J., Tonn, G.: A formulation strategy for gamma secretase inhibitor ELND006, a BCS class II compound: Development of a nanosuspension formulation with improved oral bioavailability and reduced food effects in dogs. J. Pharmacol. Sci. 2012; 101, 1462-1474. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Su, J., Tang, H., McKittrick, B. A., Xu, R., Clader, J. W., Greenlee, W. J., Hyde, L., Zhang, L.: Synthesis and SAR study of tricyclic sulfones as γ-secretase inhibitors: C-6 and C-8 positions. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011; 21, 3447-3451. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    22. Zhang, L., Song, L., Terracina, G., Liu, Y., Pramanik, B., Parker, E.: Biochemical characterization of the gamma-secretase activity that produces beta-amyloid peptides. Biochemistry. 2001; 40, 5049-5055. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    23. Hyde, L. A., McHugh, N. A., Chen, J., Zhang, Q., Manfra, D., Nomeir, A. A., Josien, H., Bara, T., Clader, J. W., Zhang, L., Parker, E. M., Higgins, G. A.: Studies to investigate the in vivo therapeutic window of the gamma-secretase inhibitor N2-[(2S)-2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-yl]-L-alaninamide (LY411,575) in the CRND8 mouse. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006; 319, 1133-1143. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    24. Aubele, D. L., Truong, A. P., Dressen, D. B., Probst, G. D., Bowers, S., Mattson, M. N., Semko, Ch. M., Sun, M., Garofalo, A. W., Konradi, A. W., Sham, H. L., Zmolek, W., Wong, K., Goldbach, E., Quinn, K. P., Sauer, J.-M., Brigham, E. F., Wallace, W., Nguyen, L., Bova, M. P., Hemphill, S. S., Basi, G.: Design, synthesis and structure-activity relationship of novel [3.3.1] bicyclic sulfonamide-pyrazoles as potent γ-secretase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011; 21, 5791-5794. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    25. Zhao, B., Yu, M., Neitzel, M., Marugg, J., Jagodzinski, J., Lee, M., Hu, K., Schenk, D., Yednock, T., Basi, G.: Identification of gamma-secretase inhibitor potency determinants on presenilin. J. Biol. Chem. 2008; 283, 2927-2938. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    26. Truong, A. P., Aubele, D. L., Probst, G. D., Neitzel, M. L., Semko, C. M., Bowers, S., Dressen, D., Hom, R. K., Konradi, A. W., Sham, H. L., Garofalo, A. W., Keim, P. S., Wu, J., Dappen, M. S., Wong, K., Goldbach, E., Quinn, K. P., Sauer, J. -M., Brigham, E. F., Wallace, W., Nguyen, L., Hemphill, S. S., Bova, M. P., Basi, G.: Design, synthesis, and structure-activity relationship of novel orally efficacious pyrazole/sulfonamide based dihydroquinoline gamma-secretase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009; 19, 4920-4923. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    27. Ye, X. M., Konradi, A. W., Smith, J., Aubele, D. L., Garofalo, A. W., Marugg, J., Neitzel, M. L., Semko, C. M., Sham, H. L., Sun, M., Truong, A. P., Wu, J., Zhang, H., Goldbach, E., Sauer, J.-M., Brigham, E. F., Bova, M., Basi, G. S.: Discovery of a novel sulfonamide-pyrazolopiperidine series as potent and efficacious gamma-secretase inhibitors (Part II). Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010; 20, 3502-3506. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    28. Brodney, M. A., Auperin, D. D., Becker, S. L., Bronk, B. S., Brown, T. M., Coffman, K. J., Finley, J. E., Hicks, C. D., Karmilowicz, M. J., Lanz, T. A., Liston, D., Liu, X., Martin, B. -A., Nelson, R. B., Nolan, Ch. E., Oborski, Ch. E., Parker, Ch. P., Richter, K. E. G., Pozdnyakov, N., Sahagan, B. G., Schachter, J. B., Sokolowski, Sh. A., Tate, B., Van Deusen, J. W., Wood, D. E., Wood, K. M.: Diamide amino-imidazoles: A novel series of γ-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011; 21, 2631-2636. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    29. May, P. C., Altstiel, L. D., Bender, M. H., Boggs, L. N., Britton, T. C., Clemens, J. C., Czilli, D. L., Dieckman-Mcginty, D. K., Droste, J. J., Fuson, K. S., Gitter, B. D., Hyslop, P. A., Johnstone, E. M., Li, W. Y., Little, S. P., Mabry, T. E., Miller, F. D., Ni, B., Nissen, J. S., Porter, W. J., Potts, B. D., Reel, J. K., Stephenson, D., Su, Y., Shipley, L. A., Whitesitt, C. A., Yin, T., Audia, J. E.: Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain. J. Neurochem. 2001; 76, 173-181. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    30. Lanz, T. A., Salatto, C. T., Semproni, A. R., Marconi, M., Brown, T. M., Richter, K. E., Schmidt, K., Nelson, F. R., Schachter, J. B.: Peripheral elevation og IGF-1 fails to alter Abeta clearance in multiple in vivo models. Biochem. Pharmacol. 2008; 75, 1093-1103. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    31. Thompson, L. A., Liauw, A. Y., Ramanjulu, M. M., Kasireddy-Polam, P., Mercer, S. E., Maduskuie, T. P., Glicksman, M., Roach, A. H., Meredith, J. E., Liu, R. -Q., Combs, A. P., Higaki, J. N., Cordell, B., Seiffert, D., Zaczek, R. C., Robertson, D. W., Olson, R. E.: Synthesis and evaluation of succinoyl-caprolactam gamma-secretase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2357-2363. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    32. Neitzel, M. L., Aubele, D. L, Marugg, J. L., Jagodzinski, J. J., Konradi, A. W., Pleiss, M. A., Szoke, B., Zmolek, W., Goldbach, E., Quinn, K. P., Sauer, J. -M., Brigham E. F., Wallace, W., Bova, M. P., Hemphill, S., Basi, G.: Amino-caprolactam γ-secretase inhibitors showing potential for the treatment of Alzheimer's disease. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011; 21, 3715-3720. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...

    Zpět na obsah


    Česká a slovenská farmacie

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.