ČASOPIS ČESKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI A SLOVENSKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI

Čes. slov. farm. 2022, 71(2):76-86 | DOI: 10.5817/CSF2022-2-76

Digoxin v subkardiotonické dávce k modulaci antikonvulzivního potenciálu valproátu, levetiracetamu a topiramátu u experimentálních primárně generalizovaných záchvatů

Vadim Tsyvunin1,*, Sergiy Shtrygol'1, Mariia Mishchenko1, Diana Shtrygol'2,3
1 Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, National University of Pharmacy, Kharkiv, Ukraine
2 Department of Neurology, Psychiatry, Narcology and Medical Psychology
2 School of Medicine, V. N. Karazin Kharkiv National University, Kharkiv, Ukraine

Prevalence epilepsie ve světové populaci spolu s vysokým procentem pacientů rezistentních na stávající antiepileptika (AED) stimuluje neustálé hledání nových přístupů k léčbě tohoto onemocnění. Již dříve byl ověřen významný antikonvulzivní potenciál srdečního glykosidu digoxinu, který v nízkých dávkách zvyšuje slabou aktivitu AED v rámci screeningových modelů záchvatů vyvolaných pentylenetetrazolem a maximálním elektrošokem. Cílem této studie je prozkoumat vliv digoxinu v subkardiotonické dávce na antikonvulzivní aktivitu valproátu, levetiracetamu a topiramátu v modelech primárních generalizovaných záchvatů s různými neurochemickými mechanismy. Bylo použito celkem 264 náhodně vyšlechtěných samců myší albínů. AED byly podávány 30 minut před indukcí záchvatu jednorázově intragastricky v podmíněně účinných (ED50) a subúčinných (1/2 ED50) dávkách valproátu sodného a topiramátu - v dávkách 300 a 150 mg/kg; levetiracetamu - v dávkách 100 a 50 mg/kg. Digoxin byl podán jednou subkutánně v dávce 0,8 mg/kg tělesné hmotnosti (1/10 LD50) 10-15 min před vyvoláním záchvatu. Jako konvulzivní látky pro indukci záchvatů byly použity pikrotoxin (vodný roztok 2,5 mg/kg, subkutánně), thiosemikarbazid (vodný roztok 25 mg/kg, intraperitoneálně), strychnin (vodný roztok 1,2 mg/kg, subkutánně), kafr (olejový roztok 1000 mg/kg, intraperitoneálně). Bylo zjištěno, že za podmínek primárních generalizovaných záchvatů vyvolaných pikrotoxinem, thiosemikarbazidem, strychninem a kafrem digoxin vykazuje nejen vlastní silnou antikonvulzivní aktivitu, ale také významně zvyšuje antikonvulzivní potenciál klasických AED valproátu sodného, levetiracetamu a topiramátu. Získané výsledky odůvodňují účelnost dalšího hlubšího studia digoxinu jako antikonvulzivního léčiva, zejména neurochemických mechanismů jeho účinku.

Klíčová slova: digoxin; adjuvans; antikonvulzivum; valproát; levetiracetam; topiramát; záchvaty

Digoxin at sub-cardiotonic dose modulates the anticonvulsive potential of valproate, levetiracetam and topiramate in experimental primary generalized seizures

The prevalence of epilepsy in the world population together with a high percentage of patients resistant to existing antiepileptic drugs (AEDs) stimulates the constant search for new approaches to the treatment of the disease. Previously a significant anticonvulsant potential of cardiac glycoside digoxin has been verified by enhancing a weak activity of AEDs in low doses under screening models of seizures induced by pentylenetetrazole and maximal electroshock. The aim of the present study is to investigate the influence of digoxin at a sub-cardiotonic dose on the anticonvulsant activity of valproate, levetiracetam, and topiramate in models of primary generalized seizures with different neurochemical mechanisms. A total of 264 random-bred male albino mice have been used. AEDs were administered 30 min before seizure induction once intragastrically at conditionally effective (ED50) and sub-effective (1/2 ED50) doses: sodium valproate and topiramate - at doses of 300 and 150 mg/kg; levetiracetam - at doses of 100 and 50 mg/kg. Digoxin was administered once subcutaneously at a dose of 0.8 mg/kg body weight (1/10 LD50) 10-15 min before seizure induction. Picrotoxin (aqueous solution 2.5 mg/kg, subcutaneously), thiosemicarbazide (aqueous solution 25 mg/kg, intraperitoneally), strychnine (aqueous solution 1.2 mg/kg, subcutaneously), camphor (oil solution 1000 mg/kg, intraperitoneally) have been used as convulsive agents for seizure induction. It was found that under the conditions of primary generalized seizures induced by picrotoxin, thiosemicarbazide, strychnine, and camphor, digoxin not only shows its own strong anticonvulsant activity but also significantly enhances the anticonvulsant potential of classical AEDs sodium valproate, levetiracetam, and topiramate. The obtained results substantiate the expediency of further in-depth study of digoxin as an anticonvulsant drug, in particular, the in-depth study of neurochemical mechanisms of its action.

Keywords: digoxin; adjuvant; anticonvulsant; valproate; levetiracetam; topiramate; seizures

Vloženo: 25. leden 2022; Přijato: 30. březen 2022; Zveřejněno: 1. únor 2022  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Tsyvunin V, Shtrygol' S, Mishchenko M, Shtrygol' D. Digoxin v subkardiotonické dávce k modulaci antikonvulzivního potenciálu valproátu, levetiracetamu a topiramátu u experimentálních primárně generalizovaných záchvatů. Čes. slov. farm. 2022;71(2):76-86. doi: 10.5817/CSF2022-2-76.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Abramovici S., Bagić A. Epidemiology of epilepsy. Handb. Clin. Neurol. 2016; 138, 159-171. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    2. Kalilani L., Sun X., Pelgrims B., Noack-Rink M., Villanueva V. The epidemiology of drug-resistant epilepsy: A systematic review and meta-analysis. Epilepsia 2018; 59(12), 2179-2193. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. Pérez-Pérez D., Frías-Soria C. L., Rocha L. Drug-resistant epilepsy: From multiple hypotheses to an integral explanation using preclinical resources. Epilepsy & behavior 2021; 121(Pt B), 106430. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. Łukawski K., Czuczwar S.J. Understanding mechanisms of drug resistance in epilepsy and strategies for overcoming it. Expert opinion on drug metabolism & toxicology 2021; 17(9), 1075-1090. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Borowicz K. K., Banach M. Antiarrhythmic drugs and epilepsy. Pharmacol. Reports 2014; 66(4), 545-551. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Zeiler F. A., Zeiler K. J., Kazina C. J., Teitelbaum J., Gillman L. M., West M. Lidocaine for status epilepticus in adults. Seizure 2015; 31, 41-48. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Łukawski K., Jakubus T., Janowska A., Raszewski G., Czuczwar S. J. Enalapril enhances the anticonvulsant activity of lamotrigine in the test of maximal electroshock. Pharmacol. Reports 2013; 65(4), 1012-1017. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    8. Elgarhi R., Shehata M. M., Abdelsameea A. A., Salem A. E. Effects of Diclofenac Versus Meloxicam in Pentylenetetrazol-Kindled Mice. Neurochem. Res. 2020; 45(8), 1913-1919. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Suemaru K., Yoshikawa M., Tanaka A., Araki H., Aso H., Watanabe M. Anticonvulsant effects of acetaminophen in mice: Comparison with the effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Epilepsy Res. 2018; 140, 22-28. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Erdogan M. A., Yusuf D., Christy J., Solmaz V., Erdogan A., Taskiran E., et al. Highly selective SGLT2 inhibitor dapagliflozin reduces seizure activity in pentylenetetrazol-induced murine model of epilepsy. BMC Neurol. 2018; 18(1), 81. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Yimer E. M., Surur A., Wondafrash D. Z., Gebre A. K. The Effect of Metformin in Experimentally Induced Animal Models of Epileptic Seizure. Behav. Neurol. 2019; 2019, 6234758. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Quintana-Pájaro L. J., Ramos-Villegas Y., Cortecero-Sabalza E., Joaquim A. F., Agrawal A., Narvaez-Rojas A. R., et al. The Effect of Statins in Epilepsy: A Systematic Review. J. Neurosci. Rural. Pract. 2018; 9(4), 478-486. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Scicchitano F., Constanti A., Citraro R., de Sarro G., Russo E. Statins and epilepsy: preclinical studies, clinical trials and statin-anticonvulsant drug interactions. Curr. Drug Targets 2015; 16(7), 747-756. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Shtrygol' S., Shtrygol' D. Digoxin as an antiepileptic in children (clinical and experimental study). Ukrainian Medical Almanac 2010; 13, 164.
    15. Tsyvunin V., Shtrygol' S., Shtrygol' D. Digoxin enhances the effect of antiepileptic drugs with different mechanism of action in the pentylenetetrazole-induced seizures in mice. Epilepsy Res. 2020; 167, 106465. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Tsyvunin V., Shtrygol' S., Shtrygol' D., Mishchenko M., Kapelka I., Taran A. Digoxin potentiates the anticonvulsant effect of carbamazepine and lamotrigine against experimental seizures in mice. Thai J. Pharm. Sciences 2021; 45(3), 165-171. Přejít k původnímu zdroji...
    17. Tsyvunin V., Shtrygol' S., Havrylov I., Shtrygol' D. Low-dose digoxin enhances the anticonvulsive potential of carbamazepine and lamotrigine in chemo-induced seizures with different neurochemical mechanisms. ScienceRise: Pharm. Science 2021; 6(34), 58-65. Přejít k původnímu zdroji...
    18. Duveau V., Pouyatos B., Bressand K., Bouyssières C., Chabrol T., Roche Y., et al. Differential Effects of Antiepileptic Drugs on Focal Seizures in the Intrahippocampal Kainate Mouse Model of Mesial Temporal Lobe Epilepsy. CNS neuroscience & therapeutics 2016; 22(6), 497-406. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Markova I. V., Mikhaĭlov I. B., Guzeva V. I. Digoksin-aktivnoe protivoépilepticheskoe sredstvo [Digoxin - an active antiepileptic agent]. Farmakologiia i toksikologiia 1991; 54(5), 52-54.
    20. Hock F. J. Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays. Switzerland: Springer International Publishing 2016. Přejít k původnímu zdroji...
    21. Mironov A. N., Bunyatyan N. D., Vasileva A. N. Guidelines for conducting pre-clinical trials of medicines. Part one. Moscow: Grif and K. 2012.
    22. Olsen R. W. Picrotoxin-like channel blockers of GAB-AA receptors. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2006; 103(16), 6081-6082. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    23. Santos M. S., Gonçalves P. P., Carvalho A. P. Effect of ouabain on the gamma-[3H]aminobutyric acid uptake and release in the absence of Ca(+)+ and K(+)-depolarization. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990; 253(2), 620-627. Přejít k původnímu zdroji...
    24. Salazar P., Tapia R. Epilepsy and hippocampal neurodegeneration induced by glutamate decarboxylase inhibitors in awake rats. Epilepsy Res. 2015; 116, 27-33. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    25. Otter J., D'Orazio J. L. Strychnine Toxicity. In StatPearls. StatPearls Publishing 2021.
    26. Park T. J., Seo H. K., Kang B. J., Kim K. T. Noncompetitive inhibition by camphor of nicotinic acetylcholine receptors. Biochem. Pharmacol. 2001; 61(7), 787-793. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    27. Narayan S., Singh N. Camphor poisoning-An unusual cause of seizure. Medical Journal, Armed Forces India 2012; 68(3), 252-253. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    28. Zadvornov А. А., Golomidov А. V., Grigoriev E. V. Clinical pathophysiology of cerebral edema (part 2). Messenger of Anesthesiol. Resus. 2017; 14(4), 52-60. Přejít k původnímu zdroji...
    29. Wei D., Peng J. J., Gao H., Li H., Li D., Tan Y., et al. Digoxin downregulates NDRG1 and VEGF through the inhibition of HIF-1α under hypoxic conditions in human lung adenocarcinoma A549 cells. Int. J. Mol. Sci. 2013; 14(4), 7273-7285. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    30. Löscher W. The holy grail of epilepsy prevention: Preclinical approaches to antiepileptogenic treatments. Neuropharmacology 2020; 167, 107605. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    31. Perucca E. Antiepileptic drugs: evolution of our knowledge and changes in drug trials. Epileptic disorders: international epilepsy journal with videotape 2019; 21(4), 319-329. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    32. Löscher W., Klein P. The Pharmacology and Clinical Efficacy of Antiseizure Medications: From Bromide Salts to Cenobamate and Beyond. CNS Drugs 2021; 35(9), 935-963. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    33. Waller D., Sampson A. Medical Pharmacology and Therapeutics. 5th ed. U.K.: Elsevier 2017.
    34. Sills G. J., Rogawski M. A. Mechanisms of action of currently used antiseizure drugs. Neuropharmacology 2020; 168, 107966. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    35. Patocka J., Nepovimova E., Wu W., Kuca K. Digoxin: Pharmacology and toxicology-A review. Environmental toxicology and pharmacology 2020; 79, 103400. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    36. de Lores Arnaiz G. R., Ordieres M. G. Brain Na(+), K(+)-ATPase Activity In Aging and Disease. Int. J. Biomed. Sci. 2014; 10(2), 85-102. Přejít k původnímu zdroji...
    37. Funck V. R., Ribeiro L. R., Pereira L. M., de Oliveira C. V., Grigoletto J., Della-Pace I. D., et al. Contrasting effects of Na+, K+-ATPase activation on seizure activity in acute versus chronic models. Neuroscience 2015; 298, 171-179. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    38. Krishnan G. P., Filatov G., Shilnikov A., Bazhenov M. Electrogenic properties of the Na +/K+ ATPase control transitions between normal and pathological brain states. J. Neurophysiol. 2015; 113(9), 3356-3374. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...

    Zpět na obsah


    Česká a slovenská farmacie

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.