ČASOPIS ČESKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI A SLOVENSKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI

Čes. slov. farm. 2023, 72(4):190-200 | DOI: 10.36290/csf.2023.004

Syntéza, charakterizace, studie molekulárního dokování nových alkylových derivátů 5-(2-brom-4-fluorfenyl)-4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-thiolu

Roman Shcherbyna1,*, Valerü Kalchenko1, Sergii Kulish, Volodymyr Salionov2, Liubov Morozova3, Natalia Nedorezaniuk4, Olha Mazur4
1 Department of natural sciences for foreign students and toxicological chemistry, Zaporizhzhia, Ukraine
2 Department of biological chemistry, Zaporizhzhya, Ukraine
3 Department technologies, processing of livestock products and feeding, Vinnytsia National Agrarian University, Ukraine
4 Department of Pharmaceutical Chemistry, National Pirogov Memorial Medical University, Vinnitsia, Ukraine

Hlavním cílem tohoto článku je prezentovat výsledky syntézy nových alkylových derivátů 5-(2-brom-4-fluorfenyl)-4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-thiolu a molekulárního dokování studie proti COX-1 a COX-2. Předchozí studie prokázaly široký rozsah biologické aktivity 1,2,4-triazolových derivátů. Proto bylo důležité zjistit, jak nová řada 1,2,4-triazolových derivátů poskytne potenciální protizánětlivou aktivitu. K dosažení cíle byly připraveny alkylové deriváty 5-(2-brom-4-fluorfenyl)-4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-thiolů (

2a-2i) z 5-(2Byl získán brom-4-fluorfenyl)-4-ethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol (

1e). Struktura syntetizovaných sloučenin byla potvrzena 1H-NMR elementární analýzou. Totožnost a čistota sloučenin byla potvrzena metodou kapalinové chromatografie-hmotnostní spektrometrie. Tyto sloučeniny mají relativně jednoduché schéma syntézy, což jim dává výhodu v procesu tvorby potenciálního léčiva a výskyt alkylových radikálů v molekule by měl mít pozitivní vliv na farmakokinetické ukazatele, stabilitu, selektivitu a biologickou dostupnost. U syntetizovaných sloučenin byla provedena studie in silico, konkrétně molekulární dokování týkající se interakce s COX-1 a COX-2. Na základě indexů selektivity vazebných režimů pozorovaných pro vybrané sloučeniny (

2e, 2g) s aktivními místy COX1 bylo zjištěno, že sloučeniny mohou pravděpodobně uplatňovat svůj protizánětlivý účinek cestou biosyntézy prostaglandinů, inhibicí COX-1 místo COX-2. Rovněž byl prokázán vliv hydrofobních interakcí alkylových skupin 1,2,4-triazolových derivátů na změnu afinity a selektivity k COX-1 nebo COX-2. Proto jsou deriváty 1,2,4 slibnými kandidáty na zlepšení, další studium a budoucí vývoj nových, účinnějších protizánětlivých léčiv pro terapeutické použití.

Klíčová slova: 1,2,4-triazol; syntéza; molekulární dokování; protizánětlivá aktivita; in silico

Synthesis, characterization, molecular docking studies of new alkyl derivatives of 5-(2-bromo-4-fluorophenyl)-4-ethyl-4H-1,2,4-triazole-3-thiol

The main goal of this article is to present the results of the synthesis of new alkyl derivatives of 5-(2-bromo4-fluorophenyl)-4-ethyl-4H-1,2,4-triazole-3-thiol and molecular docking studies against COX-1 and COX-2. Previous studies have established a wide range of biological activity of 1,2,4-triazole derivatives. Therefore, it was essential to determine how a new series of 1,2,4-triazole derivatives would provide potential anti-inflammatory activity. To reach the goal, raw alkyl derivatives of 5-(2-bromo-4-fluorophenyl)-4-ethyl-4H-1,2,4-triazole-3-thiols (

2a-2i) from 5-(2-bromo-4-fluorophenyl)-4-ethyl-4H-1,2,4-triazole3-thiol (

1e) were obtained. The structure of the synthesized compounds was confirmed by 1H-NMR elemental analyses. The individuality and purity of compounds were confirmed by the method of liquid chromatography-mass spectrometry. These compounds have a relatively simple synthesis scheme, which gives them an advantage in creating a potential drug, and the appearance of alkyl radicals in the molecule should positively affect pharmacokinetic indicators, stability, selectivity, and bioavailability. An in silico study was conducted for the synthesized compounds, namely molecular docking, in relation to the interaction with COX-1 and COX-2. Based on the selectivity indexes of binding modes observed for the selected compounds (

2e, 2g) with active COX-1 centers, it was found that compounds can reliably exhibit their anti-inflammatory effect through the prostaglandin biosynthesis pathway, inhibiting COX-1 instead of COX-2. The effect of hydrophobic interactions of alkyl groups of 1,2,4-triazole derivatives on changes in affinity and selectivity to COX-1 or COX-2 has also been proven. Therefore, derivatives of 1,2,4 are promising candidates for improvement, further study, and future development of new, more powerful antiinflammatory drugs for therapeutic use.

Keywords: 1,2,4-triazole; synthesis; molecular docking; anti-inflammatory activity; in silico

Vloženo: 20. březen 2022; Přijato: 15. červen 2023; Zveřejněno: 1. duben 2023  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Shcherbyna R, Kalchenko V, Kulish S, Salionov V, Morozova L, Nedorezaniuk N, Mazur O. Syntéza, charakterizace, studie molekulárního dokování nových alkylových derivátů 5-(2-brom-4-fluorfenyl)-4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-thiolu. Čes. slov. farm. 2023;72(4):190-200. doi: 10.36290/csf.2023.004.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Laine L. Gastrointestinal effects of NSAIDs and coxibs. J. Pain Symptom Manage. 2003; 25(2), 32-40. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    2. Hawkey C., Skelly M. Gastrointestinal safety of selective COX-2 inhibitors. Curr. Pharm. Des. 2002; 8(12), 1077-1089. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. Van der Vijver R. J., van Laarhoven C. J. H. M., Lomme R. M. L. M., Hendriks T. Carprofen for perioperative analgesia causes early anastomotic leakage in the rat ileum. BMC Vet. Res. 2012; 8(1), 247. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. Mukherjee D. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001; 286(8), 954. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Vinogradova Y., Coupland C., Hippisley-Cox J. Exposure to cyclooxygenase-2 inhibitors and risk of cancer: Nested case-control studies. Br. J. Cancer 2011; 105(3), 452-459. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Chen Z., Wang Z-C., Yan X-Q., Wang P-F., Lu X-Y., Chen L-W., Zhu H-L., Zhang H-W. Design, synthesis, biological evaluation and molecular modeling of dihydropyrazole sulfonamide derivatives as potential COX-1/COX-2 inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015; 25(9), 1947-1951. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Alegaon S.G., Hirpara M.B., Alagawadi K.R., Hullatti K.K., Kashniyal K. Synthesis of novel pyrazole-thiadiazole hybrid as potential potent and selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014; 24(22), 5324-5329. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    8. Gouda A., Ali H., Almalki W., Azim M., Abourehab M., Abdelazeem A. Design, synthesis, and biological evaluation of some novel pyrrolizine derivatives as Cox inhibitors with anti-inflammatory/analgesic activities and low ulcerogenic liability. Molecules 2016; 21(2), 201-221. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Gotsulya A., Brytanova T. Synthesis, properties and biological potential some condensed derivatives 1,2,4-triazole. J. Fac. Pharm. Ankara Univ. 2022; 46(2), 308-321. Přejít k původnímu zdroji...
    10. Fedotov S., Gotsulya A., Zaika Y., Brytanova T. Design, synthesis and molecular docking of some derivatives of 9-methylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazine-3-thiol. J. Fac. Pharm. Ankara Univ. 2023; 47(2), 336-348. Přejít k původnímu zdroji...
    11. Ihnatova T., Kaplaushenko A., Frolova Y., Pryhlo E. Synthesis and antioxidant properties of some new 5-phenethyl-3-thio-1,2,4-triazoles. Pharmacia 2021; 68(1), 129-133. Přejít k původnímu zdroji...
    12. Varynskyi B. A., Scherback M. A., Kaplaushenko A. G., Yurchenko I. A. The study of thione-thiol tautomerism of 4-amino-5-(4-nitrophenyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thione by HPLC-MS method. J. Chem. Pharm. Res. 2014; 6(5), 1342-1350.
    13. Sameliuk Y., Kaplaushenko A., Diakova F., Ostretsova L., Nedorezaniuk N., Gutyj B. Prospects For the Search For New Biologically Active Compounds Among the Derivatives of the Heterocyclic System of 1,2,4-Triazole. Hac. Univ. J. Fac. Pharm. 2022; 42(3), 175-186. Přejít k původnímu zdroji...
    14. Shcherbyna R., Parchenko V., Martynyshyn V., Hunchak V. Evaluation of acute and subacute toxicity of oil liniment based on 4-((5-(decylthio)-4-methyl-4H-1,2,-4-triazol-3-yl)methyl)morpholine. Ank. Univ. Ecz. Fak. Derg. 2018; 42(1), 43-52. Přejít k původnímu zdroji...
    15. Frolova Y., Kaplaushenko A., Yurii S., Romanina D., Morozova L. Investigation of the antimicrobial and antifungal activities of some 1,2,4-triazole derivatives. Ces. Slov. Farm. 2022; 71(4), 151-160. Přejít k původnímu zdroji...
    16. Safonov A. A. Derivatives of 3-(alkylthio)-5-(thiophen2-ylmethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-amines as anti-fatigue substances. Indones. J. Pharm. 2018; 29(3), 167-172. Přejít k původnímu zdroji...
    17. Zvenihorodska T., Hotsulia A., Kravchenko S., Fedotov S., Kyrychko B. Synthesis and antimicrobial action of 1,2,4-triazole derivatives containing theophylline and 1,3,4-thiadiazole fragments in their structure. Afr. J. Biomed. Res. 2021; 24(1), 159-163.
    18. Karpun Y., Polishchuk N. Synthesis and antimicrobial activity of S-substituted derivatives of 1,2,4-triazol-3-thiol. SciR Pharm. Sci. 2021; 31(3), 64-69. Přejít k původnímu zdroji...
    19. Shcherbyna R., Panasenko O., Polonets O., Nedorezaniuk N., Duchenko M. Synthesis, antimicrobial and antifungal activity of ylidenhydrazides of 2-((4-R-5-R1-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)acetaldehydes. Ank. Univ. Ecz. Fak. Derg. 2021; 45(3), 504-514. Přejít k původnímu zdroji...
    20. Shcherbyna R., Pruhlo Y., Duchenko M., Kulagina M., Kudria V., Vashchuk V. Evaluation of antioxidant activity of 1, 2, 4-triazole derivatives with morpholine moiety. Hac. Univ. J. Fac. Pharm. 2022; 42(2), 73-82. Přejít k původnímu zdroji...
    21. Safonov A., Demianenko D., Vashchyk Y., Larianovska Y., Lytkin D., Shcherbyna R., Ocheretniuk A., Romanova S. Histological study of a corrective influence of sodium 2-((4-amino-5-(thiophen-2-ylmethyl)-4H-1,2,-4-triazol-3-yl)thio)acetate on the state of rats liver under conditions of acute immobilization stress. Ank. Univ. Ecz. Fak. Derg. 2022; 46(2), 330-341. Přejít k původnímu zdroji...
    22. Karpun Y., Fedotov S., Khilkovets A., Karpenko Y., Parchenko V., Klochkova Y., Bila Y., Lukina I., Nahorna N., Nahornyi V. An in silico investigation of 1,2,4-triazole derivatives as potential antioxidant agents using molecular docking, MD simulations, MM-PBSA free energy calculations and ADME predictions. Pharmacia 2023; 70(1), 139-153. Přejít k původnímu zdroji...
    23. Shcherbyna R., Vashchyk Y. The research of 1,2,4-triazole derivatives hepatoprotective activity under tetracycline and infectious hepatitis. Ank. Univ. Ecz. Fak. Derg. 2019; 43(2), 135-146. Přejít k původnímu zdroji...
    24. Shcherbyna R. An investigation of the pharmacokinetics and potential metabolites of potassium 2-((4-amino5-(morfolinometyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio) acetate on rats. Ank. Univ. Ecz. Fak. Derg. 2020; 44(2), 233-241. Přejít k původnímu zdroji...
    25. Vashchyk Y., Shcherbyna R., Parchenko V., Bushueva I., Gutyj B., Fotina H., Fotina T., Stronskyi Y. Histological study of a corrective influence of a compound potassium 2-((4-amino-5-(morpholinomethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)acetate (PKR-173) on the state of chicken's liver under infection by Pseudomonas aeruginosa. Ank. Univ. Ecz. Fak. Derg. 2020; 44(1), 1-17. Přejít k původnímu zdroji...
    26. Tariq S., Kamboj P., Alam O., Amir M. 1,2,4-Triazole-based benzothiazole/benzoxazole derivatives: Design, synthesis, p38α MAP kinase inhibition, anti-inflammatory activity and molecular docking studies. Bioorg. Chem. 2018; 81, 281-290. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    27. Hamoud M. M. S., Osman N.A., Rezq S., Abd El-wahab H. A. A., Hassan A. E. A., Abdel-Fattah H. A., Romero D. G., Ghanim A. M. Design and synthesis of novel 1,3,4-oxadiazole and 1,2,4-triazole derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors with anti-inflammatory and antioxidant activity in LPS-stimulated raw264.7 macrophages. Bioorg. Chem. 2022; 124, 105-808. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    28. Paprocka R., Kołodziej P., Wiese-Szadkowska M., Helmin-Basa A., Bogucka-Kocka A. Evaluation of anthelmintic and anti-inflammatory activity of 1,2,4-triazole derivatives. Molecules 2022; 27(14), 44-88. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    29. Mohassab A. M., Hassan H. A., Abdelhamid D., Abdel-Aziz M., Dalby K. N., Kaoud T. S. Novel quinoline incorporating 1,2,4-triazole/oxime hybrids: Synthesis, molecular docking, anti-inflammatory, Cox Inhibition, ulceroginicity and histopathological investigations. Bioorg. Chem. 2017; 75, 242-259. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    30. Li S-M., Tsai S-E., Chiang C-Y., Chung C-Y., Chuang T-J., Tseng C-C., Jiang W-P., Huang G-J., Lin C-Y., Yang Y-C., Fuh M-T., Wong F.-F. New methyl 5-(halomethyl)-1-aryl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylates as selective COX-2 inhibitors and anti-inflammatory agents: Design, synthesis, biological evaluation, and Docking Study. Bioorg. Chem. 2020; 104,104-333. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    31. Malkowski M. G., Ginell S. L., Smith W. L., Garavito R. M. The productive conformation of arachidonic acid bound to prostaglandin synthase. Science 2000; 289(5486), 1933-1937. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    32. Rosignoli S., Paiardini A. DockingPie: a consensus docking plugin for PyMOL. Bioinformatics 2022; 38(17), 4233-4234. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    33. Hevener K. E., Zhao W., Ball D. M., Babaoglu K., Qi J., White S. W., Lee R. E. Validation of Molecular Docking Programs for Virtual Screening against Dihydropteroate Synthase. J. Chem. Inf. Model 2009; 49(2), 444-460. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    34. Costa J. S., Costa K. S., Cruz J. V., Ramos R. S., Silva L. B., Brasil D. S. B., Silva C. H. T.P., Santos C. B. R., Macedo W. J. C. Virtual Screening and Statistical Analysis in the Design of New Caffeine Analogues Molecules with Potential Epithelial Anticancer Activity. Int. J. Mol. Sci. 2018; 24(5), 576-594. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    35. Dassault Système. 3DS Discovery Studio Visualizer. https//discover.3ds.com/discovery-studio-visualizer-down load. (01.03.2023).
    36. Alamri M. A., Tahir ul Qamar M., Mirza M. U., Bhadane R., Alqahtani S. M., Muneer I., Froeyen M., Salo-Ahen O. M. H. Pharmacoinformatics and molecular dynamics simulation studies reveal potential covalent and FDA-approved inhibitors of SARS-COV-2 main protease 3CLpro. J. Biomol. Struct. Dyn. 2020; 39(13), 4936-4948. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    37. Veber D. F., Johnson S. R., Cheng H. Y., Smith B. R., Ward K. W., Kopple K. D. Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates. J. Med. Chem. 2002; 45(12), 2615-2623. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    38. Szabó G., Fischer J., Kis-Varga Á., Gyires K. New celecoxib derivatives as anti-inflammatory agents. J. Med. Chem. 2008; 51(1), 142-147. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    39. Selinsky B. S., Gupta K., Sharkey C. T., Loll P. J. Structural Analysis of NSAID Binding by Prostaglandin H2 Synthase: Time-Dependent and Time-Independent Inhibitors Elicit Identical Enzyme Conformations. Biochemistry 2001; 40(17), 5172-5180. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    40. Sejdiu B. I., Tieleman D. P. COX-1 - lipid interactions: arachidonic acid, cholesterol, and phospholipid binding to the membrane binding domain of COX-1. bioRxiv. 2020; 1-29. Přejít k původnímu zdroji...

    Zpět na obsah


    Česká a slovenská farmacie

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.