80 | ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE / Čes. slov. Farm. 2026;75(2):79-82 / www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Žlučové kyseliny v léčbě hepatobiliárních onemocnění: racionální použití UDCA Sekundární žlučové kyseliny tvoří kyselina glykocholová, taurocholová, deoxycholová (DCA), a kyselina litocholová. Kyselina ursodeoxycholová (UDCA), která je odvozena od kyseliny chenodeoxycholové, představuje malou část z celkového množství žlučových kyselin u lidí (méně než 5 %) (2, 3). Je to 7-hydroxyepimer primární žlučové kyseliny CDCA a lze ji izolovat z čínského léku Yutan. Yutan je přípravek tradiční čínské medicíny získaný ze sušené žluči zejména čínského černého medvěda, který se po staletí používá k léčbě onemocnění jater a žlučníku (2). Mechanismus účinku Kyselina ursodeoxycholová (UDCA) působí prostřednictvím několika vzájemně propojených mechanismů, které přispívají k jejímu terapeutickému efektu u cholestatických jaterních onemocnění a dalších hepatobiliárních poruch. Tyto mechanismy zahrnují zlepšení transportu žlučových kyselin, cytoprotekci a antiapoptotické účinky (2). Cytoprotekce a stabilizace buněčných membrán Účinky UDCA jsou do značné míry spojeny s vytěsněním hydrofobnějších a toxičtějších žlučových kyselin (CDCA, CA, DCA), které se hromadí v prostředí cholestázy (2, 3, 4). Jedním z možných mechanismů může být inhibice solubilizace membránově vázaného cholesterolu a fosfolipidů, která se zdá být zprostředkována rekonstitucí zásoby žlučových kyselin s větším podílem kyseliny ursodeoxycholové. Relativní zastoupení UDCA se zvyšuje na 19–64 % celkového obsahu ŽK, v závislosti na denní dávce (5). UDCA může také chránit cholangiocyty snížením apikálního vychytávání a/nebo stimulací bazolaterálního efluxu žlučových kyselin z cholangiocytů a snížením intracelulární koncentrace hydrofobních žlučových kyselin, čímž snižuje intracelulární toxicitu. Účinky UDCA na cholangiocyty jsou zřejmě zprostředkovány mechanismy závislými na iontech Ca2+ a proteinkináze C (PKCa), u kterých bylo prokázáno, že stimulují sekreci žluči v hepatocytech (4). Stimulace hepatobiliární sekrece V experimentálních modelech UDCA stimuluje sekreci ŽK a dalších organických aniontů (např. bilirubinu glukuronidů, glutathionových konjugátů). U pacientů s primární biliární cholangitidou (PBC) a primární sklerozující cholangitidou (PSC) UDCA stimuluje sekreci žlučových kyselin a snižuje zvýšené sérové hladiny endogenních hydrofobních ŽK, kyseliny chenodeoxycholové a bilirubinu. Sekreční kapacita hepatocytů je určena počtem a aktivitou transportních proteinů v bazolaterální membráně, které jsou regulovány na transkripční a posttranskripční úrovni (2, 4). Bylo prokázáno, že UDCA zvyšuje expresi a membránovou lokalizaci kanalikulárních transportérů hepatocytů (např. BESP, MRP2), čímž podporuje sekreci jednotlivých složek žluči a zároveň ovlivňuje transportní mechanismy podílející se na tvorbě žluči (např. AE2). Tímto může UDCA zvýšit tok žluči závislý i nezávislý na žlučových solích (2, 4). Antiapoptotický účinek UDCA prokazatelně inhibuje apoptózu (programovanou buněčnou smrt) v jaterních buňkách. Působí na mitochondriální úrovni, kde zabraňuje depolarizaci mitochondriální membrány, otevírání PTP (Permeability Transition Pore), translokaci proteinu Bax a uvolňování cytochromu c. Tím dochází k inhibici kaskády kaspáz a následné fragmentace DNA, což chrání hepatocyty před zánikem. Tento antiapoptotický efekt je klíčový pro ochranu jaterních buněk před poškozením způsobeným cholestázou (2, 5). Imunomodulační účinky UDCA má také imunomodulační vlastnosti. Snižuje expresi HLA (Human Leukocyte Antigen) molekul třídy I na povrchu hepatocytů a cholangiocytů, což může být důležité u autoimunitních jaterních onemocnění jako PBC. Modulací imunitní odpovědi UDCA přispívá ke snížení zánětu a poškození jater (2). Použití UDCA v klinické praxi Schválené indikace pro použití kyseliny ursodeoxycholové v ČR jsou u dospělých disoluce cholesterolových žlučových kamenů a jako podpůrná léčba před litotrypsí a po ní, primární biliární cholangitida (PBC) I. a II. stadia, primární sklerotizující cholangitida (PSC), hepatitis různé etiologie s cholestatickým syndromem a reaktivní gastritida při duodenogastrickém refluxu (6). U dětí a dospívajících od 1 měsíce do 18 let se jedná o hepatobiliární poruchu při cystické fibróze (7). Primární biliární cholangitida UDCA je lékem první volby a zlatým standardem v léčbě PBC. Dle doporučení Evropské asociace pro studium jater (EASL) je klíčové podávání v dávce 13–15 mg/kg/den, rozdělené do 2–3 dávek (8). Dle souhrnu údajů o přípravku (SmPC) je denní dávka závislá na tělesné hmotnosti a činí obvykle 10–15 mg/kg/den (2–6 tobolek) rozděleně do 2–3 dávek (6). Za validní ukazatele adekvátní odpovědi na léčbu jsou dnes považovány základní laboratorní hodnoty, zejména aktivita ALP a koncentrace sérového bilirubinu. Podle některých kritérií i aktivita AST, koncentrace sérového albuminu a hodnoty trombocytů. Ne všichni nemocní bohužel na terapii UDCA odpoví adekvátním poklesem nebo normalizací těchto laboratorních hodnot. Hůře odpovídají nemocní mladší 45 let, muži a nemocní v pokročilejším stadiu jaterního onemocnění s vyšší hodnotou bilirubinu (9). Procento nemocných, kteří na léčbu neodpoví, je uváděno v poměrně širokém rozmezí (5–25 %) (9), dle některých prací se jedná až o 40 % pacientů (10). K dosažení maximálního pozitivního účinku je pravděpodobně nutná dlouhodobá léčba UDCA, zahájená v raných stadiích onemocnění (8). Primární sklerotizující cholangitida V současné době není pro farmakoterapii PSC jednoznačné doporučení, i když je UDCA stále jedním z hlavních léků při chronických jaterních onemocněních s cholestázou (9). UDCA uplatňuje své mechanismy účinku interakcí s jadernými receptory, tj. retinoidním X receptorem (RXR), peroxisomovými proliferátory aktivovanými receptory alfa (PPARα) a pregnanovým X receptorem (PXR), které všechny transkripčně modulují tvorbu žluči (11). Existují data, která prokazují pozitivní efekt UDCA v nižším a středním dávkování. Metaanalýza studií s nižším dávkováním (13–15 mg/kg/den) ukazuje zlepšení biochemických parametrů (jaterních testů v séru
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=