| 109 / Čes. slov. Farm. 2026;75(2):108-111 / ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE www.csfarmacie.cz MEDICAMENTA NOVA Atrasentan: nová molekula v léčbě IgA nefropatie a jiných glomerulopatií patie s rizikem rychlé progrese, které je obvykle definováno poměrem proteinu ke kreatininu v moči (UPCR) ≥ 1,5 g/g (6). Původně byl atrasentan vyvíjen firmou AbbVie pro léčbu solidních nádorů a diabetického onemocnění ledvin u diabetiků 2. typu (6, 7, 8). FDA v roce 2005 zamítla indikaci atrasentanu v indikaci metastatického karcinomu prostaty pro nedostatečnou účinnost, a nakonec byl vývoj v onkologické indikaci ukončen (9, 10). Farmakokinetika Atrasentan je in vitro substrátem pro CYP3A, transportérů OATP1B1/1B3 a P-glykoproteinu. Ačkoli in vitro je inhibitorem i induktorem řady enzymů nejen z rodiny CYP450, in vivo se nepředpokládají klinicky významné interakce kromě rifampicinu, ketokonazolu a cyklosporinu. V případě potřeby současného podávání těchto molekul je potřeba věnovat pozornost lékovým interakcím k minimalizaci rizika vzniku nežádoucích účinků. Po perorálním podání AUC (area under curve) proporcionálně stoupá s dosažením Cmax (maximální koncentrace) za 30 minut a steady state během 7 dní. Atrasentan je ve více než v 99 % vázán na plazmatické proteiny a dosahuje zdánlivého distribučního objemu Vd/Fss 1 180 l. Primárně je vylučován stolicí (86 % dávky, 5,5 % v nezměněné formě) s minimální renální exkrecí (méně než 4 % dávky ve formě metabolitů) (6). Farmakodynamika Atrasentan má více než 1 800× vyšší selektivitu pro ETA receptor než pro ETB receptor. In vitro snižuje aktivaci mezangiálních buněk (buněčná proliferace, up-regulace prozánětlivých a profibrogenních genů) indukovanou ET-1 nebo imunokomplexy přítomnými u IgA nefropatie. Důsledkem downregulace intrarenální proliferativní, prozánětlivé a profibrogenní signalizace atrasentan v myších modelech IgA nefropatie vedl k signifikantnímu snížení albuminurie. Efekt atrasentanu na redukci proteinurie byl prokázán i v myších modelech diabetické nefropatie, kdy atrasentan obnovil sílu glykokalyxu a zvýšil počet podocytů (6). Dávkování Základním dávkovacím schématem je 0,75 mg atrasentanu perorálně 1× denně s či bez jídla. Doporučené dávkování vychází ze studie SONAR, která prokázala největší efekt v redukci proteinurie, resp. ≥ 40% snížení UACR, při dávce 0,75 mg (dosaženo u 50 % pacientů) v porovnání s dávkami 0,25 mg (dosaženo u 30 % pacientů) a 1,75 mg (dosaženo u 38 % pacientů) (4). V případě klinicky relevantní elevace jaterních transamináz nebo pokud je elevace jaterních transamináz doprovázena elevací bilirubinu (> 2× ULN) či při klinických známkách hepatotoxicity má být léčba atrasentanem přerušena. Podávání atrasentanu lze obnovit po normalizaci klinických známek hepatotoxicity anebo jaterních transamináz. V případě mírného jaterního poškození není třeba dávku upravovat, ale je doporučována pečlivá monitorace jaterních transamináz, podobně jako v případě jejich asymptomatické elevace (> 3× ULN). Při závažném jaterním postižení není doporučeno léčbu atrasentanem zahajovat. Při manifestaci významné retence tekutin (periferní otoky, srdeční selhání) má být zvážena léčba diuretiky a přerušení léčby atrasentanem do doby restaurace klinického nálezu (6). Nežádoucí účinky a kontraindikace Nežádoucí účinky atrasentanu vycházejí zejména z klinické studie fáze 3 ALIGN. Kvůli prokázané embryofetální toxicitě je léčba atrasentanem kontraindikována v těhotenství. Může postihovat i spermatogenezi ve smyslu poklesu počtu spermií, k jejíž obnově dochází po 3 měsících po ukončení léčby (6). Vedle hepatotoxicity mezi nejčastěji zaznamenané nežádoucí účinky patří již výše uvedené periferní otoky (retence tekutin), anémie, nazofaryngitida, kašel, teploty, svalové křeče, závratě, hypotenze a průjmy. V post hoc analýze studie SONAR, která prokázala snížení relativního rizika progrese diabetické nefropatie napříč různými úrovněmi albuminurie, byl zaznamenán vyšší výskyt srdečního selhání pravděpodobně v souvislosti s retencí tekutin. K minimalizaci těchto rizik je doporučována optimalizace diuretické terapie a kontrola BNP (natriuretický peptid typu B) před zahájením léčby (11). Zároveň kombinovaná léčba se SGLTi zvýšila účinek atrasentanu v redukci proteinurie a tělesné hmotnosti v porovnání s monoterapií atrasentanem. Jako vysvětlení se nabízí diuretický efekt SGLTi, který kromě Tab. 1. Přehled studií s atrasentanem (převzato z 6) Léčivo Indikace Fáze Status Místo Sponzor ID atrasentan/placebo IgA nefropatie 3 aktivní globální Novartis NCT04573478; ALIGN atrasentan/placebo IgA nefropatie 2 aktivní globální Novartis NCT05834738; ASSIST atrasentan proteinurické glomerulopatie 2 aktivní globální Novartis NCT04573920; AFFINITY atrasentan/placebo diabetická nefropatie (DM 2. typu) 3 ukončena globální AbbVie NCT01858532; SONAR atrasentan diabetická nefropatie (DM 2. typu) 2b dokončena Japonsko AbbVie NCT01424319 atrasentan/placebo diabetická nefropatie (DM 2. typu) 2b dokončena USA, Kanada, Portoriko, Tchaiwan AbbVie NCT01356849: RADAR atrasentan/placebo diabetická nefropatie (DM 2. typu) 2 dokončena USA AbbVie NCT01399580 atrasentan/placebo diabetická nefropatie (DM 2. typu) 2 dokončena USA, Portoriko AbbVie NCT00920764 Obr. 1. Chemická struktura atrasentanu (převzato z 6) H – C1 OH O O O O O N N
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=