| 107 / Čes. slov. Farm. 2026;75(2):101-107 / ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE www.csfarmacie.cz PŘEHLEDOVÉ PRÁCE Inhalačné podanie monoklonálnych protilátok: výzvy, obmedzenia a moderné formulačné stratégie Okrem toho boli tieto látky skúmané aj pre ich zlepšenie fyzikálnych a chemických vlastností liečiv, ako je solubilizácia a stabilizácia. Existuje viacero štúdií, ktoré dokazujú zvýšenú biologickú dostupnosť pri perorálnom a nazálnom podaní, avšak len málo takých, ktoré sa zaoberajú pľúcnou aplikáciou cyklodextrínov. Účinnosť jednotlivých CDs pri podpore transmukózneho transportu proteínov bola pozorovaná v nasledovnom poradí: dimetyl-β-CD > α-CD > β-CD > γ-CD > hydroxypropyl-β-CD (54). Z doteraz publikovaných štúdií bol preukázaný efekt dimetyl-β-CD na zvýšenie pľúcnej absorpcie inzulínu (55) a efekt zlepšenej absorpcie inhalačne podaného cyklického peptidu FK224 v prítomnosti β-CD (56). Fúzne proteíny ako enhancery transcytózy Ďalšou z možností zvýšenia systémovej absorpcie inhalačne podávaných proteínov a peptidov je ovplyvnenie procesu transcytózy v epiteli pľúcneho tkaniva. Biologické liečivo dokáže pomocou transcytózy prejsť z pľúc do systémového obehu prostredníctvom špecifických aktívnych transportných ciest fúziou terapeutickej molekuly s proteínom, ktorý selektívne interaguje s receptormi na pľúcach (57). Neonatálny Fc receptor (FcRn) sprostredkuje transport proteínov z luménu dýchacích ciest do krvného obehu, čo umožňuje ich efektívnu pľúcnu distribúciu. V dôsledku toho je fúzia Fc domény IgG s biologickým liečivom považovaná za účinnú stratégiu zlepšenia prestupu cez tkanivo respiračného traktu (58). Tieto hybridné biomakromolekuly zároveň vykazujú predĺžený plazmatický polčas, ktorý je výsledkom väzby FcRn a následného ochránenia IgG pred lyzozomálnou degradáciou (59). Bolo preukázané, že absorpčná transcytóza fúznych proteínov je závislá od pH, teploty a koncentrácie. Afinita väzby na FcRn je vyššia pri mierne kyslom pH (≤ 6,5) a pri fyziologickej teplote (37 °C) (60). IgG1 je identifikovaný ako podtrieda IgG s najväčšou afinitou k FcRn. Bitonti a kol. (61) opísali prípravu konjugátu erytropoetínu s Fc doménou IgG1 a preukázali 2,3-násobné zvýšenie pľúcnej absorpcie prostredníctvom FcRn sprostredkovaného transportu v porovnaní s erytropoetínom podaným samostatne, pričom účinok bol výraznejší pri depozícii v horných dýchacích cestách. Vallee a kol. (62) zase preukázali, že monomérny Fc-fúzny proteín interferónu beta (IFNβ) sa po inhalácii vstrebával prostredníctvom imunoglobulínového transportného systému, pričom vykazoval 2,2-násobné zvýšenie systémovej absorpcie a trojnásobne predĺžený biologický polčas. Napriek obmedzenému množstvu dostupných dát sa pľúcne podávanie terapeutických Fc-fúznych proteínov presahujúcich MW 10 kDa javí ako perspektívna alternatíva k parenterálnym liekovým formám. Záver Moderné trendy vo vývoji účinných liečiv prinášajú inovácie aj z hľadiska možnosti ich aplikácie. Skúmané sú prístupy, ktoré by efektívnym spôsobom minimalizovali potrebu podávania liečiva vo vysokých dávkach a zároveň zvyšovali compliance pacienta (napr. potlačenie diskomfortu vyvolaného parenterálnou aplikáciou). Zvýšená pozornosť je v súčasnosti venovaná monoklonálnym protilátkam a perspektívam ich podania inhalačnou cestou, ktorá predstavuje perspektívnu alternatívu k tradičnému parenterálnemu podaniu. Pľúca poskytujú priaznivé podmienky pre lokálne aj systémové pôsobenie biologík, avšak ich účinné využitie je limitované viacerými anatomickými, fyziologickými a imunologickými bariérami, ako sú mukociliárny klírens, fagocytóza alveolárnymi makrofágmi a enzymatická degradácia. Pokročilé formulačné stratégie, najmä chemická modifikácia proteínov prostredníctvom PEG-ylácie a perspektívnych zwitteriónových polymérov, umožňujú zlepšiť stabilitu, pľúcnu retenciu a biologickú dostupnosť inhalovaných biologických liečiv. Zatiaľ čo PEG-ylácia predstavuje etablovaný prístup, jej potenciálne obmedzenia podporujú vývoj nových polymérnych systémov s priaznivejším farmakokinetickým a bezpečnostným profilom. Napriek sľubným predklinickým výsledkom však zostáva klinická aplikácia inhalačne podávaných mAbs výzvou. Do budúcnosti s určitosťou možno predpokladať zameranie výskumu na optimalizáciu formulácií, inhalačných technológií a dlhodobé hodnotenie bezpečnosti pre možnosť plnohodnotného uplatnenia v klinickej praxi. Poďakovanie: Táto práca bola podporená Agentúrou na podporu výskumu a vývoja na základe Zmluvy č. APVV-23-0508. Všetky obrázky uvedené v práci boli vytvorené s použitím programu Illustrae – Professional Scientific Illustration Platform (Illustrae Ltd (trading as "Illustrae") 7 – 9 The Avenue, Eastbourne, BN21 3YA, Veľká Británia). LITERATÚRA 1. Kaur H. Characterization of glycosylation in monoclonal antibodies and its importance in therapeutic antibody development. Crit Rev Biotechnol. 2021;41:300-315. 2. Cao SJ, Lv ZQ, Guo S, et al. An update – Prolonging the action of protein and peptide drugs. J Drug Deliv Sci Technol. 2021;61:102124. 3. Crescioli S, Kaplon H, Chenoweth A, et al. Antibodies to watch in 2026. MAbs. 18:2614669. 4. Zinn S, Vazquez-Lombardi R, Zimmermann C, et al. Advances in antibody-based therapy in oncology. Nat Cancer. 2023;4:165-180. 5. AstraZeneca. Tozorakimab met primary endpoint in both OBERON and TITANIA Phase III trials in patients with COPD [Internet]. AstraZeneca; 2026 [cited 2026 Apr 13]. Available from: https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2026/tozorakimab-met-primary-endpoint-in-oberon-titania-phase-iii-trials-in-patients-with-copd.html 6. Borghardt JM, Kloft C, Sharma A. Inhaled therapy in respiratory disease: The complex interplay of pulmonary kinetic processes. Can Respir J. 2018;2018:2732017. 7. Respaud R, Vecellio L, Diot P, et al. Nebulization as a delivery method for mAbs in respiratory diseases. Expert Opin Drug Deliv. 2015;12:1027-1039. 8. Li M, Kroetz DL. Bevacizumab-induced hypertension: Clinical presentation and molecular understanding. Pharmacol Ther. 2018;182:152-160. 9. Hervé V, Rabbe N, Guilleminault L, et al. VEGF neutralizing aerosol therapy in primary pulmonary adenocarcinoma with K-ras activating mutations. MAbs. 2014;6:1638-1648. 10. Parray HA, Shukla S, Perween R, et al. Inhalation monoclonal antibody therapy: A new way to treat and manage respiratory infections. Appl Microbiol Biotechnol. 2021;105:6315-6332. 11. AlOmeir O, Alhowail AH, Rabbani SI, et al. Safety and efficacy of tocilizumab in COVID-19: A systematic evaluation of adverse effects and therapeutic outcomes. J Infect Public Health. 2025;18:102873. 12. He X, Zou J, Zhang W, et al. Pulmonary inhaled drug delivery systems: From bench to bedside. J Control Release. 2025;388:114296. 13. Pouwels SD, Burgess JK, Verschuuren E, et al. The cellular composition of the lung lining fluid gradually changes from bronchus to alveolus. Respir Res. 2021;22:285. 14. Guo Y, Bera H, Shi C, et al. Pharmaceutical strategies to extend pulmonary exposure of inhaled medicines. Acta Pharm Sin B. 2021;11:2565-2584. 15. Matthews AA, Ee PLR, Ge R. Developing inhaled protein therapeutics for lung diseases. Mol Biomed. 2020;1:11. 16. Qin L, Cui Z, Wu Y, et al. Challenges and strategies to enhance the systemic absorption of inhaled peptides and proteins. Pharm Res. 2023;40:1037-1055. Další literatura na webu a u autora.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=