104 | ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE / Čes. slov. Farm. 2026;75(2):101-107 / www.csfarmacie.cz PŘEHLEDOVÉ PRÁCE Inhalačné podanie monoklonálnych protilátok: výzvy, obmedzenia a moderné formulačné stratégie veoly, zatiaľ čo interstícium pozostáva zo spojivového tkaniva, krvných ciev, lymfatických ciev, uzlín a nervov (12). Priamo na výmene plynov sa podieľajú alveoly (malé, vzduchom naplnené vačky v pľúcach), ktorých celková plocha u dospelého človeka presahuje 70 m2, čo robí z pľúc potenciálne atraktívny cieľ podávania liečiva. Je však potrebné skonštatovať, že pľúca sú neustále vystavované rôznym environmentálnym faktorom, vrátane patogénov, toxínov a alergénov, ktoré môžu vyvolávať pľúcne infekcie alebo zápal. Preto si organizmus vyvinul viaceré obranné mechanizmy na úrovni dýchacích ciest založené na fyziologických a imunologických procesoch. Tieto mechanizmy je potrebné vziať do úvahy, pokiaľ chceme využiť inhalačnú cestu podania liečiv. Vo všeobecnosti inhalované liečivá charakteru malých molekúl (konvenčné liečivá) vstupujú do systémového obehu, pričom tento proces zvyčajne začína tvorbou ich aerosólu, po ktorej nasleduje pľúcna depozícia častíc. Keď sa liečivo dostane do pľúc, najskôr sa dostane do kontaktu s tekutinou vystielajúcou sliznicu dýchacích ciest, ktorá pokrýva a chráni ich povrch. Zloženie danej tekutiny sa líši v závislosti od miesta, v prieduškách pokrýva epitelové bunky vrstva hlienu, zatiaľ čo v alveolách epitel vystiela vrstva surfaktantu (13). Častice vysoko rozpustného liečiva prechádzajú cez vrstvu epitelových buniek pasívnou difúziou, aktívnym transportom alebo transcytózou a následne vstupujú do pľúcneho interstícia alebo systémového obehu (Obr. 2B, C) (14). Rýchlosť a účinnosť difúzie pritom klesá so zvyšujúcou sa hydrofilnosťou a nábojom liečiva, pričom difúzia cez pľúcnu bariéru exponenciálne klesá so zvyšujúcou sa MW (12). Na druhej strane, častice liečiv s nízkou rozpustnosťou podliehajú trom hlavným obranným mechanizmom, a to: a) mukociliárnemu klírensu; b) fagocytóze makrofágmi a c) pôsobeniu alveolárnych surfaktantov. Tieto mechanizmy ovplyvňujú dobu zotrvania liečiva v pľúcach a môžu buď znižovať, alebo zvyšovať ich biologickú dostupnosť, čo napokon ovplyvňuje terapeutické výsledky. Vysoké koncentrácie nízko molekulových liečiv majú tendenciu viesť k rýchlej systémovej absorpcii z pľúc, čo nemusí predstavovať problém v prípadoch, keď je cieľom systémové podanie. Avšak pri liečivách, ktorých účelom je lokálne pôsobenie v respiračnom trakte to predstavuje výzvu. Jednovrstvová štruktúra alveolárnych buniek a buniek kapilárnej steny tvorí bariéru, ktorá zadržiava veľké molekuly v pľúcach a bráni ich prestupu do systémového obehu. Na základe údajov zo zvieracích modelov vykazujú malé proteíny (6–50 kDa) len strednú mieru absorpcie, pričom v pľúcach sa pozoruje 60–90 % biologická dostupnosť. Proteíny s vysokou MW (~150 kDa) vykazujú zanedbateľnú absorpciu, pričom viac ako 90 % liečiva ostáva lokalizovaného v pľúcach (15). To znamená, že podávanie proteínových liečiv môže byť výhodné v situáciách, keď je terapeutický cieľ lokalizovaný v pľúcach a systémová cirkulácia by mohla viesť k nežiaducim vedľajším účinkom. V súčasnosti sú však čoraz viac vyvíjané aktivity smerujúce aj k zefektívneniu systémového účinku peptidových a/alebo proteínových liečiv podávaných inhalačnou cestou. Stratégie sú smerované predovšetkým na ovplyvnenie a modifikáciu základných fyziologických a imunologických bariér pľúcneho systému. Jedným z dominantných problémov inhalačne aplikovaných biologík sa môže javiť metabolický aparát periférnej respiračnej zóny disponujúci napr. serínovými a cysteínovými proteázami, aminopeptidázami, metaloproteázami, trypsínom alebo katepsínom, ktoré sú viazané na membránu alebo sú sekretované pľúcnym epitelom a makrofágmi. Degradácia inhalovaných proteínov a peptidov môže nastať po ich depozícii v dýchacích cestách alebo počas transportu cez pľúcny epitel. Miera enzymatickej hydrolýzy závisí od MW liečiva – krátke polypeptidy s počtom aminokyselín menej ako 30 podliehajú degradácii vo väčšej miere ako proteíny s výraznejšou terciárnou a kvartérnou štruktúrou. Vo všeobecnosti proteíny s MW v rozmedzí 6 – 50 kDa vykazujú pomerne dobrú odolnosť voči peptidázam a po inhalácii dosahujú uspokojivú biologickú dostupnosť, čo je čiastočne spôsobené tým, že konce ich aminokyselinových reťazcov sú skryté vo vnútri globulárnej štruktúry a nie sú dostupné pre hydrolýzu. Degradácia proteínov prebieha vo väčšine prípadov intracelulárne, v špecializovaných organelách (16). Výraznejší problém z pohľadu inhalačnej aplikácie biologík zohráva mukociliárny klírens, ktorý predstavuje prvú líniu obrany proti cudzorodým časticiam (17). Cílie spolu s hlienom tvoria dôležité komponenty povrchovo aktívnej vrstvy v priedušnici aj na všetkých úrovniach priedušiek. Mukociliárny klírens funguje na princípe zachytávania častíc v hliene a následnom rytmickom pohybe cílií, ktorý posúva cudzorodé častice smerom do horných dýchacích ciest, kde dochádza k ich vylúčeniu z organizmu (18). Interakcia medzi mucínmi a proteínovými liečivami je sprostredkovaná najmä nekovalentnými väzbami, vrátane elektrostatických interakcií, vodíkových väzieb a hydrofóbnych interakcií. Vzhľadom na výrazne polyaniónový charakter mucínov dochádza k preferenčnej väzbe katiónových proteínov, čo vedie k ich retencii v hlienovej vrstve a následne k zníženej permeabilite. Keďže mucínové vlákna nesú negatívny náboj, mukoadhezívne častice sú často navrhované s pozitívnym povrchovým nábojom. Typickým príkladom je chitozán, bežne používaný mukoadhezívny polymér, ktorý sa viaže na povrch častíc prostredníctvom chemickej konjugácie alebo fyzikálnej adsorpcie. Tieto elektrostatické interakcie sú však relatívne slabé a môžu byť oslabené pri vysokej iónovej sile alebo kolísaní pH. Ďalšou stratégiou je tvorba kovalentných väzieb, napríklad disulfidických mostíkov medzi tiolovými skupinami na povrchu častíc a mucínovými vláknami. Tento prístup spravidla zabezpečuje silnejšiu a stabilnejšiu adhéziu než elektrostatické interakcie, čím predlžuje rezidenčný čas, avšak vyžaduje komplexnejšiu chemickú modifikáciu a môže byť náchylný na štiepenie v redukčnom prostredí. Napokon, niektoré polyméry, ako napríklad polyakrylová kyselina, algináty a kyselina hyalurónová, adherujú prostredníctvom fyzikálneho prepletenia s mucínovými vláknami a bežne sa používajú ako materiály pre formuláciu mukoadhezívnych častíc. Každá z týchto stratégií má svoje výhody aj obmedzenia a na zvýšenie celkovej mukoadhezívnej účinnosti sa často kombinuje viacero mechanizmov (19). Ďalším z prirodzených fyziologických mechanizmov brániaci ukladaniu a správnej depozícii inhalačne podaného liečiva je proces fagocytózy sprostredkovaný alveolárnymi makrofágmi (12). Schopnosť fagocytózy alveolárnymi makrofágmi závisí od viacerých faktorov, ktorými sú predovšetkým: Chemická štruktúra: polysacharidy, proteíny a peptidy sú imunogénne a majú tendenciu vyvolať imunitnú reakciu v pľúcach, čo môže výrazne znížiť terapeutickú účinnosť daných molekúl (16).
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=