| 103 / Čes. slov. Farm. 2026;75(2):101-107 / ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE www.csfarmacie.cz PŘEHLEDOVÉ PRÁCE Inhalačné podanie monoklonálnych protilátok: výzvy, obmedzenia a moderné formulačné stratégie Tozorakimab, vyvíjaný spoločnosťou AstraZeneca, predstavuje potenciálne prvú mAb vo svojej triede, ktorá inhibuje signalizáciu redukovanej aj oxidovanej formy interleukínu-33 (IL-33), čím ponúka možnosť súčasne redukovať zápal a narušiť cyklus porúch hlienovej regulácie, ktoré prispievajú k progresii CHOCHP. Pozitívne predbežné výsledky z klinických štúdií III. fázy OBERON a TITANIA u pacientov s CHOCHP naznačujú, že tozorakimab dosiahol v porovnaní s placebom štatisticky významné a klinicky relevantné zníženie stredne ťažkých a ťažkých exacerbácií CHOCHP. Tieto zistenia sa týkali nielen populácie bývalých fajčiarov, ale aj celkovej populácie, ktorá zahŕňala bývalých aj súčasných fajčiarov, pričom pacienti pokrývali široké spektrum hodnôt eozinofilov v krvi aj všetky stupne závažnosti poruchy pľúcnych funkcií. Podľa dostupných údajov bol tozorakimab vo všeobecnosti dobre tolerovaný a vykazoval priaznivý bezpečnostný profil. Ďalšie klinické štúdie III. fázy (PROSPERO a MIRANDA) prebiehajú v súčasnosti a tozorakimab sa zároveň skúma aj pri ťažkých vírusových infekciách dolných dýchacích ciest a pri astme (5). Tieto výsledky zároveň poukazujú na rastúci význam vývoja cielene podávaných biologických liečiv, vrátane inhalačných foriem, ktoré môžu umožniť efektívnejšie a lokálne špecifické ovplyvnenie zápalových procesov v dýchacích cestách. Inhalačné podanie predstavuje neinvazívnu aplikačnú cestu a v prípade biologických liečiv aj potenciálne zníženie aplikovanej dávky, pričom je možné dosiahnuť lokálny aj systémový účinok. Inhalačná cesta podania terapeutických biologík môže ponúknuť mimoriadne výhody najmä pri respiračných ochoreniach. Predpokladá sa rýchlejší nástup účinku (v priebehu minút až hodín) v porovnaní s inými cestami podania (dni), pretože koncentrácia biomolekuly v mieste účinku vo všeobecnosti determinuje jej potenciu (6). Systémové podanie mAbs v takýchto prípadoch zacielenia terapie vedie k veľmi nízkym koncentráciám v pľúcnom tkanive a zároveň vystavuje zvyšok organizmu potenciálnym nežiaducim účinkom (7). Ako vhodný príklad možno uviesť mAb bevacizumab (liečivo Avastin), ktorá inhibuje angiogenézu naviazaním na vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF). Používa sa pri liečbe rôznych typov nádorových ochorení, avšak jej systémové podanie je spojené s vedľajšími účinkami, ako sú hypertenzia, krvácanie, trombózy, spomalené hojenie rán či poškodenie obličiek (8). Inhalácia preto predstavuje atraktívnu, lokálnu a neinvazívnu alternatívu k systémovému podaniu takýchto liečiv. Hodnotenie účinnosti aerosólového podania protinádorových mAbs pri myších modeloch s indukovanou rakovinou pľúc preukázalo, že mAbs aplikované inhalačnou cestou dosahujú v nádorovom tkanive dvojnásobné koncentrácie v porovnaní s intravenóznym podaním a sú farmakologicky účinné pri zastavení rastu nádorových buniek (9). Farmakokinetické analýzy rozličných mAbs podaných inhalačne u myší a primátov zároveň preukázali minimálny prestup z pľúc do krvného obehu a akumuláciu protilátok v pľúcnom tkanive (10). Omeier a kol. vo svojej publikácii poskytujú systematický prehľad nežiaducich účinkov liečiv na báze monoklonálnych protilátok, pričom ich klasifikujú podľa závažnosti (mierne, stredné, závažné) a zároveň poukazuje na zásadný význam farmakovigilancie pri ich klinickom použití, čím zdôrazňuje potrebu kontinuálneho monitorovania bezpečnostného profilu týchto liečiv v klinickej praxi (11). Výhodou inhalačného podania je aj veľká povrchová plocha pľúc a relatívne dobrá priepustnosť pľúcneho tkaniva. Napriek týmto výhodám, existujú anatomické, fyziologické a imunologické prekážky ovplyvňujúce systémovú absorpciu inhalovaných proteínov a peptidov, medzi ktoré patria vysoko rozvetvená štruktúra dýchacích ciest, mukociliárny klírens, fagocytóza alveolárnymi makrofágmi, enzymatický metabolizmus, adsorpcia na pľúcny surfaktant a obmedzená permeabilita epitelu. Aktuálne sa preto výskum intenzívne zameriava na pokročilé formulačné stratégie a technológie s cieľom zlepšiť pľúcnu depozíciu a následnú absorpciu peptidov a proteínov. Okrem biologických bariér však môže počas výroby, podávania a skladovania biologík často dochádzať aj k ich fyzikálnej a chemickej degradácii. Fyziológia pľúc a inhalačne podávané liečivá Respiračný systém (Obr. 2A) je zodpovedný za fyziologický proces výmeny dýchacích plynov (kyslík a oxid uhličitý) medzi vnútorným a vonkajším prostredím. Dýchacie cesty sa delia na dve hlavné anatomické časti – horné (nosová dutina, hltan a hrtan) a dolné dýchacie cesty (trachea, bronchy, bronchioly, alveoly), pričom do procesu dýchania sú aktívne zapojené dýchacie svaly a bránica. Samotné pľúca sa skladajú z parenchýmu a interstícia. Parenchým tvoria bronchy, bronchioly a alHrtan Priedušnica Priedušky Priedušničky Alveoly Hlien Cílie Periciliárna tekutina Bronchiálna epitelová bunka Alveolárny makrofág C) FAGOCYTÓZA ALVEOLÁRNYMI MAKROFÁGAMI B) MUKOCILIÁRNY KLÍRENS A) DÝCHACÍ SYSTÉM Obr. 2. Osud liečiva po inhalácii: (A) štruktúra pľúc, (B) mukociliárny klírens v dýchacích cestách, (C) fagocytóza alveolárnymi makrofágmi (vytvorené pomocou programu Illustrae – Professional Scientific Illustration Platform)
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=