18 | ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE / Čes. slov. Farm. 2026;75(1):16-22 / www.csfarmacie.cz PŘEHLEDOVÉ PRÁCE Farmakokinetické změny a přístup k dávkování léčiv u pacientů s obezitou a po bariatrických výkonech komplikuje skutečnost, že v Souhrnu údajů o přípravku (SmPC) tyto údaje ani specifická doporučení pro podání obézním pacientům uvedena nebývají (15). Jak již bylo zmíněno výše, u pacientů s obezitou dochází k nelineárnímu vzestupu lipofilního a hydrofilního prostoru a nerovnoměrně se mění rovněž hmotnost tělesných orgánů a krevní průtok jednotlivými tělesnými tkáněmi (19). Tato skutečnost komplikuje odhad změn distribučního objemu (Vd). Absolutní vzestup Vd pro konkrétní léčivo se tak nemusí nutně projevit na srovnatelném vzestupu Vd/TBW, zejména u léčiv hydrofilní povahy, pro které je pak vhodné zvolit jako dávkovací hmotnost IBW či ABW. Naopak u léčiv vysoce lipofilních dochází ke vzestupu jak Vd, tak Vd/TBW a pro nasycovací dávky bude vhodné zohlednit TBW. Změny vazebnosti na plazmatické bílkoviny pravděpodobně nejsou klinicky významné, při posuzování faktorů ovlivňujících Vd však pomýšlíme i na specifickou vazebnost některých léčiv (např. na erytrocyty v případě kalcineurinových inhibitorů) (11, 20). Určujícím parametrem pro opakované dávkování léčiv po iniciálním nasycení Vd je jejich clearance (CL). Ta zahrnuje metabolismus a exkreci léčiv a u obézních pacientů může být modifikována několika faktory, které mohou mít na výslednou eliminaci protichůdné vlivy. Na rozsahu jaterního metabolismu léčiv se podílí jak změny aktivity metabolizačních enzymů, tak změny v průtoku játry, současně může u pacientů s obezitou dojít jak k hepatomegalii, tak k rozvoji metabolicky podmíněného ztukovatění jater (metabolic dysfunction associated steatotic liver disease, MASLD), případně steatohepatitidy asociované s metabolickou dysfunkcí (metabolic dysfunction associated steatohepatitis, MASH). Aktivita izoenzymu CYP3A4 zodpovědného za metabolizaci zhruba poloviny léčiv je u obézních snížena, a popsána je rovněž normalizace aktivity CYP3A4 po snížení hmotnosti. Diskutována je souvislost tohoto jevu s přítomností chronického zánětlivého stavu navozeného obezitou. Předpokládá se, že pokles CL v důsledku nižší aktivity CYP3A4 se projeví zejména u léčiv s nízkým či středním extrakčním poměrem, neboť u těchto látek nedojde ke kompenzačnímu navýšení CL v důsledku zvýšeného průtoku játry (11, 21, 22). Popsána byla dále snížená aktivita CYP2C19, toto snížení bylo dále zvýrazněno přítomností diabetu mellitu 2. typu. Klinickým důsledkem může být např. pokles tvorby aktivního metabolitu klopidogrelu, zejména u pomalých metabolizátorů (11, 21). Aktivita CYP2E1 je naopak zvýšena zejména v přítomnosti MASLD a MASH, je odpovědí na zvýšenou nálož lipidů a tvorbou reaktivních kyslíkových radikálů může v bludném kruhu dále jaterní postižení prohlubovat (23). Stejně jako u CYP3A4 dochází při úspěšné redukci hmotnosti u CYP2E1 k normalizaci exprese. U ostatních izoforem P450 jsou změny v důsledku obezity nevýznamné (21), zvyšuje se však aktivita glukuronidace ve II. fázi metabolismu (20). Vliv obezity na renální funkce zahrnuje rovněž řadu mechanismů: u mladých obézních bez významných komorbidit je zvýšený krevní průtok ledvinami a glomerulární filtrace (GFR) je augmentována. V čase se pak rozvíjí obezitou indukovaná nefropatie, případně dochází k rozvoji renální insuficience kombinované etiologie při přítomném diabetu melitu, hypertenzi či srdečním selhání (hovoříme o tzv. kardio-renálně metabolickém syndromu) (24). Pro odhad renálních funkcí je zcela nevhodné stanovení clearance kreatininu dle Cockrofta a Gaulta s využitím celkové tělesné hmotnosti, jelikož dojde k výraznému nadhodnocení GFR (20); ale i další rovnice (MDRD, CKD-EPI) vycházejí z populací s limitovaným zastoupením jedinců s BMI ≥ 40 kg/m². Doporučení KDIGO uvádí, že u obezity 3. stupně může být vhodné stanovení eGFR s využitím jak kreatininu, tak cystatinu C (10). O změnách renální tubulární sekrece nebo exkrece žlučí u obézních nemáme k dispozici téměř žádné údaje. Jelikož plazmatický poločas léčiva (T1/2) závisí jak na Vd, tak na CL, může u pacientů s obezitou v závislosti na těchto proměnných dojít k potřebě navýšení pouze nasycovací dávky (při vyšším Vd a nezměněné CL), případně nasycovací i udržovací dávky (při zvýšených Vd i CL) (25), při významném poklesu CL je pak rozhodnutí o vhodné dávce vedeno zejména zohledněním poruchy eliminačních funkcí (chronické onemocnění ledvin, jaterní cirhóza). Strategie dávkování léčiv u pacientů s obezitou Jak se promítají výše uvedené předpoklady o PK změnách PK praxe? Podání standardních dávek pacientům s obezitou 3. stupně by mohlo vést v některých případech k subterapeutickým koncentracím a selhání léčby, zatímco naopak neadekvátní navýšení na TBW je spojeno se zvýšeným rizikem toxicity. Evropská léková agentura proto vydala prohlášení, v němž navrhuje věnovat dostatečnou pozornost vlivu obezity na PK parametry tam, kde předpokládáme jejich významné ovlivnění, dále v případě, že je léčivo dávkováno dle tělesné hmotnosti, lék má úzké terapeutické rozmezí nebo obézní pacienti tvoří významnou část cílové populace (26). Přesto však v současné době pro většinu léčiv v SmPC informace o dávkování u obézních nenalezneme. Řada vznikajících publikací si klade za cíl vytvořit přehledné soubory informací o dávkování u obézních a využití alternativních deskriptorů ke stanovení adekvátní dávky, množství dostupných dat a jejich využitelnost v praxi však nekoreluje s četností výskytu obezity u pacientů a se širokým spektrem léčiv, která jsou jim v nejrůznějších indikacích podávána. Prozatím máme k dispozici zejména údaje o úpravách dávek antimikrobní terapie, kde využíváme ABW pro určení adekvátní dávky aminoglykosidových antibiotik, lipozomálního amfotericinu, daptomycinu, co-trimoxazolu při terapii pneumocystové pneumonie, dále u vorikonazolu, acikloviru a gancikloviru, cidofoviru a foskarnetu (27, 28). Dostupná jsou též doporučení pro dávkování antitrombotik (7, 29, 30), léčiv využívaných v anesteziologii (31) či v terapii onkologických onemocnění (9). Klasická protinádorová léčba je založena zejména na dávkování dle BSA, příp. zohledňuje renální funkce (např. u karboplatiny), do budoucna bude jistě nutné shromáždit více poznatků o PK cílené protinádorové terapie u pacientů s extrémní hmotností (32). V klinické praxi přitom narazíme na nedostatek poznatků i při tak běžných situacích, jako je akutní léčba bolesti. Při snaze o adekvátní analgetickou terapii u dosud opioid-naivního pacienta s výškou 185 cm, hmotností 250 kg a BMI 73,0 kg/m2 jsme limitováni jak nedostatkem dat, tak obavou z nežádoucích účinků neadekvátně navyšovaných dávek (Tab. 1). Řešením je časté využití kombinované analgoterapie i nefarmakologických přístupů. Obézní pacienti představují značně heterogenní skupinu odlišující se jak věkem, tak podílem svalové hmoty, přítomností komorbidit, interagujících léčiv v medikaci i genetickým polymorfismem na úrovni metabolizačních enzymů. Z tohoto důvodu bude v praxi vždy obtížné
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=