Česká a slovenská Czech and Slovak Pharmacy ČASOPIS ČESKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI A SLOVENSKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI JOURNAL OF THE CZECH PHARMACEUTICAL SOCIETY AND THE SLOVAK PHARMACEUTICAL SOCIETY AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Aktuální trendy v inzulinové léčbě Aktuální možnosti farmakoterapie symptomů dolních cest močových PŮVODNÍ PRÁCE Návrh limitních hodnot pro povrchovou kontaminaci cytotoxickými léčivy v lékárnách a nemocnicích NEMOCNIČNÍ FARMACIE CAR-T terapie – role farmaceuta PRO PRAXI KLINICKÉHO FARMACEUTA Zdroje dat a odborných informací o farmakoterapii v těhotenství SOCIÁLNÍ FARMACIE A LÉKÁRENSTVÍ Správná skladovací praxe zdravotnických prostředků a diagnostických zdravotnických prostředků in vitro u poskytovatelů zdravotních služeb FARMACIE 2 ROČNÍK 74 ČERVEN 2025 SPOJILI JSME SÍLY Farmacie pro praxi a Česká a slovenská farmacie pod jednou hlavičkou Z OBSAHU: PRO PRAXI
PŘI PYRÓZE RYCHLÁ ÚLEVA PŘÍRODNÍ OCHRANA • Rychle neutralizuje nadměrnou žaludeční aciditu pomocí minerálních solí • Polysacharidy obsažené v extraktu z opuncie zklidňují a chrání sliznici žaludku a jícnu Schwabe Czech s.r.o. Pod Klikovkou 1917/4, 150 00 Praha 5 - Smíchov e-mail: info@schwabe.cz Schwabe Czech From Nature. For Health. Žvýkací tablety Reloxan® jsou zdravotnický prostředek pro rychlou a dlouhodobou úlevu od pálení žáhy a žaludečních potíží způsobených žaludeční kyselinou. Pro dospělé a dospívající od 12 let. Aktivními složkami jsou: Uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý a extrakt z opuncie. Účinné látky se uvolňují již při žvýkání a mohou tak účinkovat okamžitě. Již jedna žvýkací tableta neutralizuje přebytečnou žaludeční kyselinu a hned zmírní pálení žáhy. Je dostupný s mátovou příchutí. Dávkování: Dospělí a dospívající od 12 let dle potřeby 1 žvýkací tabletu až 4× denně a ideálně jednu hodinu po jídle. Účinky Reloxanu® a některých perorálních léčivých přípravků se mohou vzájemně ovlivňovat, proto se doporučuje užívat žvýkací tablety Reloxan® s odstupem 1 až 2 hodin od těchto léků. Pacient má o užívání informovat svého lékaře. Doba používání by neměla být delší než 30 dní, pokud potíže přetrvávají, doporučuje se poradit se s lékařem. Během těhotenství akojení se doporučuje poradit se s lékařem nebo lékárníkem. Upozornění pro diabetiky: 1 žvýkací tableta obsahuje až 0,56 g sorbitolu. Upozornění aopatření pro použití: Použití nadměrného množství přípravku může mít projímavý účinek. Užívání vysokých dávek po delší dobu by mohlo vést k takzvanému milk-alkali syndromu (Burnettův syndrom). Tato nemoc bývá spojena s vysokou hladinou vápníku v krvi (např. hyperkalcemie), sníženou funkcí ledvin, v ojedinělých případech se zánětem slinivky břišní a může se projevovat jako časté močení, bolesti hlavy, nechutenství, nevolnost nebo zvracení, neobvyklá únava nebo slabost. Proto doporučujeme neužívat Reloxan® bez přerušení déle než 14 dní a neužívat více než 4 tablety denně. V případě užívání tiazidových diuretik se před použitím pacient má obrátit na svého lékaře. U obzvláště citlivých osob může mentol obsažený v mátovém oleji vyvolat přecitlivělou reakci (včetně dušnosti). Kontraindikace: V případě přecitlivělosti nebo alergie na mátový olej nebo kteroukoli z obsažených látek. V případě dědičné fruktózové intolerance. U dětí a dospívajících mladších 12 let. V případě ledvinových potíží (např. ledvinové kameny, poruchy funkce ledvin). Při nadměrné koncentraci vápníku v krvi nebo moči. V případě příliš nízké hladiny fosfátů v krvi. Velikosti balení: Kdispozici jsou balení s 8 (neprodejný vzorek), 16 nebo 48 žvýkacími tabletami. Složení: 1 žvýkací tableta obsahuje: Uhličitan vápenatý 450 mg, uhličitan hořečnatý 50 mg, extrakt z opuncie 75 mg, sorbitol, kukuřičný škrob, maltodextrin, mátový olej, magnesium-stearát. Reloxan® neobsahuje žádné konzervační látky nebo umělá barviva. Bez lepku. Bez laktózy. Uchovávejte v chladu a suchu, chraňte před horkem a světlem. Uchovávejte mimo dosah dětí. Výrobce: HÄLSA Pharma GmbH, D-23562 Lübeck. Distribuce: Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG, D-76227 Karlsruhe. Aktualizace: 2022-01. Volně prodejný přípravek. Není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Čtěte pečlivě návod k použití. Více informací na www.reloxan.cz 1 tableta = 2 účinky + VYTVÁŘÍ OCHRANNÝ POVLAK DÍKY EXTRAKTU Z OPUNCIE
| 79 www.csfarmacie.cz ÚVODNÍK Doktorské studium na Farmaceutické fakultě UK v Hradci Králové: cesta k vědě, která má smysl / Čes. slov. Farm 2025;74(1):3 / ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE Doktorské studium na Farmaceutické fakultě UK v Hradci Králové: cesta k vědě, která má smysl Doktorské studium představuje nejvyšší stupeň vysokoškolského vzdělání nejen v České republice, ale i v celosvětovém měřítku. Jde o individuální formu studia, jehož podstatou je samostatná vědecká práce pod vedením zkušených školitelů – docentů a profesorů, kteří vedou studenty k cestě za poznáním, kritickému myšlení a vědecké preciznosti. Farmaceutická fakulta Univerzity Karlovy v Hradci Králové nabízí doktorské studium ve dvanácti studijních programech, se standardní dobou studia 4 roky. Tyto studijní programy pokrývají kompletní spektrum farmaceutických věd – od návrhu a syntézy léčiv, izolace přírodních látek, přes jejich analytické hodnocení a interakce s biologickými systémy, až po farmakologii, lékové formy a klinické aplikace. Nabídka programů reflektuje aktuální trendy a potřeby výzkumu, a zároveň umožňuje studentům vybrat si specializaci podle svých zájmů i budoucího profesního zaměření. Výzkumná práce doktorandů má zásadní význam nejen pro fakultu a univerzitu, ale i pro celou společnost. Výsledky jejich bádání přinášejí nové poznatky, přístupy a objevy, které se uplatňují při vývoji moderních léčiv, inovativních způsobů jejich podání i racionální farmakoterapii. Mnozí studenti se již během prvních měsíců studia zapojují do řešení národních i mezinárodních výzkumných projektů, a to nejen v akademickém prostředí, ale i v přímé spolupráci s průmyslovými partnery. V tomto směru je unikátní například spolupráce s biotechnologickou společností Contipro, kde mohou doktorandi realizovat část své disertační práce přímo v průmyslové praxi. Fakulta je rovněž zapojena do mezinárodního projektu The Parc, který propojuje výzkum s farmaceutickou praxí ve spolupráci se společností Zentiva. Vysoká kvalita doktorského studia na FaF UK se dlouhodobě odráží i v číslech a srovnáních. Farmaceutická fakulta v Hradci Králové vykazuje nejvyšší úspěšnost dokončení doktorského studia v rámci Univerzity Karlovy a patří k lídrům i v celorepublikovém měřítku. Dlouhodobě drží první místo v počtu studentů v cizojazyčných programech, v počtu absolventů, kteří studium dokončí ve standardní době, i v úspěšnosti absolvování zahraničních stáží. K dnešnímu dni na fakultě studuje na 160 doktorandů, z toho 72 ze zahraničí (bez započtení Slovenska). Podpora studentů není pouze akademická – doktorandi mohou nad rámec pravidelných příjmů (od letošního roku stanovených zákonem ve výši minimálně 1,2 násobku minimální mzdy) získat také mimořádná stipendia za vědecké výsledky, především za publikace, jejichž výše závisí na kvalitě a významu dané práce. Publikační aktivita je tak nejen vědeckým výstupem, ale i konkrétním motivačním faktorem. Fakulta pravidelně zaznamenává mimořádné úspěchy svých studentů a čerstvých absolventů na národní i mezinárodní úrovni. Jenom v roce 2024 získala např. RNDr. Aneta Kholová, Ph.D., prestižní Cenu Dimitrise N. Chorafase, udělovanou ve spolupráci s izraelským Weizmannovým vědeckým institutem; Samira Eissazadeh obsadila dvě první místa na 28. kongresu o ateroskleróze; významného ocenění od Grantové agentury UK se dostalo také Youssifu Budagagovi, Ph.D., za vzorné řešení projektu; Mgr. Martin Juhaščik, Ph.D., byl oceněn mimořádnou cenou rektorky Univerzity Karlovy a RNDr. Martin Novák, Ph.D., zaznamenal významný úspěch třetím místem v prestižní soutěži Cena Sanofi za farmacii. Fakulta je na své doktorandy právem hrdá. Podporuje je v jejich práci, sleduje jejich úspěchy a pomáhá jim otevřít dveře k dalším vědeckým i profesním příležitostem. Absolventi doktorských programů nacházejí uplatnění v akademické i průmyslové sféře, ve výzkumných institucích, farmaceutických firmách i zdravotnictví – nejenom v České republice, ale i v zahraničí. Doktorské studium na FaF UK v Hradci Králové tak není jen o titulu, ale především o vědecké cestě, která má smysl. prof. PharmDr. František Štaud, Ph.D. proděkan pro vědeckou činnost a doktorské studium Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové www.csfarmacie.cz Česká a slovenská farmacie
80 | www.csfarmacie.cz ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE OBSAH článek najdete po přihlášení na webu www.csfarmacie.cz Obsah ÚVODNÍK / EDITORIAL Doktorské studium na Farmaceutické fakultě UK v Hradci Králové: cesta k vědě, která má smysl František Štaud - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 79 AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE / CURRENT PHARMACOTHERAPY Aktuální trendy v inzulinové léčbě Current trends in insulin therapy Kateřina Štechová- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 84 Aktuální možnosti farmakoterapie symptomů dolních cest močových Current pharmacotheraupeutical options of lower urinary tract symptoms Marcela Fontana - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 90 PŮVODNÍ PRÁCE / ORIGINAL ARTICLES Anticonvulsant biotargets of digoxin: in silico study and in vivo verification Antikonvulzivní biotargety digoxinu: studie in silico a ověření in vivo Vadym Tsyvunin, Hanna Severina, Sergii Shtrygol’, Victoriya Georgiyants, Diana Shtrygol The management of vulvovaginal candidiasis: the results of survey in Lviv, Ukraine Management vulvovaginální kandidózy: výsledky průzkumu ve Lvově na Ukrajině Oksana Horodnycha, Tetiana Ryvak, Oksana Nepyivoda Návrh limitních hodnot pro povrchovou kontaminaci cytotoxickými léčivy v lékárnách a nemocnicích Proposal of limit values for surface contamination by cytotoxic drugs in pharmacies and hospitals Lenka Doležalová, Lucie Bláhová, Jan Kuta, Tereza Hojdarová, Luděk Bláha - - - - - - - - - - - - - - - - - - 96 NEMOCNIČNÍ FARMACIE / HOSPITAL PHARMACY CAR-T terapie – role farmaceuta CAR-T therapy – the role of the pharmacist MarcelaHeislerová------------------------------------------------ 103 PRO PRAXI KLINICKÉHO FARMACEUTA / FOR CLINICAL PHARMACIST PRACTICE Zdroje dat a odborných informací o farmakoterapii v těhotenství Resources and drug information on pharmacotherapy in pregnancy Kateřina Malá-Ládová, Eliška Rožníčková, Petra Rozsívalová- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 108 SOCIÁLNÍ FARMACIE A LÉKÁRENSTVÍ / SOCIAL PHARMACY AND PHARMACY PRACTICE Správná skladovací praxe zdravotnických prostředků a diagnostických zdravotnických prostředků in vitro u poskytovatelů zdravotních služeb Good storage practices for medical devices and in vitro diagnostic medical devices by healthcare providers Pavla Justová - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 114
Nadýmání? Bolest? Diskomfort? Cíleně se uvolňuje až ve střevě kombinace silic máty peprné a kmínu v enterosolventních tobolkách k léčbě funkčních poruch trávicího traktu Schwabe Czech s.r.o. Pod Klikovkou 1917/4, 150 00 Praha 5 - Smíchov, e-mail: info@schwabe.cz, www.gaspan.cz Souhrn údajů o přípravku Gaspan enterosolventní měkké tobolky Složení: Jedna tobolka obsahuje: 90 mg Mentha x piperita L., aetheroleum (silice máty peprné) a 50 mg Carum carvi L., aetheroleum (kmínová silice). Indikace: Rostlinný léčivý přípravek k léčbě gastrointestinálních obtíží, spojených zejména s mírnými křečemi, plynatostí, pocitem plnosti a bolestí břicha. Přípravek Gaspan je indikován u dospělých a dospívajících od 12 let. Dávkování a způsob podání: Dospívající od 12 let, dospělí a starší osoby: jedna tobolka 2x denně. Nejsou k dispozici údaje týkající se dávkování v případě poruchy funkce ledvin nebo jater. Perorální podání. Tobolky se užívají vcelku a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutin. Užívají se minimálně 30 minut před jídlem (nejlépe ráno a v poledne), jelikož enterosolventní obal by se mohl rozpustit předčasně, pokud by byla potrava přijímána současně. Tobolky je třeba polknout vcelku. Tobolky se mají užívat do ústupu obtíží, obvykle po dobu 2 až 4 týdnů. Pokud příznaky přetrvávají po 2 týdnech léčby nebo se zhoršují, vyhledejte lékařskou pomoc. Pokud příznaky přetrvávají déle, je možné pokračovat v užívání enterosolventních tobolek po dobu až 3 měsíců. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivé látky, na mentol nebo na kteroukoli pomocnou látku. Pacienti s onemocněním jater, cholangitidou, achlorhydrií, žlučovými kameny a jiným biliárním onemocněním. Děti mladší než 8 let, vzhledem k bezpečnostním rizikům (obsah pulegonu a menthofuranu). Zvláštní upozornění: Tobolky se mají polykat vcelku, tzn. nerozdělené, ani se nemají kousat, protože by se mohla uvolnit mátová silice předčasně a způsobit tak lokální podráždění úst a jícnu. U pacientů, kteří již trpí pálením žáhy nebo mají hiátovou hernii, může dojít po užití mátové silice k exacerbaci tohoto příznaku. V takovém případě má být léčba přerušena. V případě, že nevysvětlitelná bolest břicha přetrvává déle než dva týdny nebo se zhoršuje, nebo se objevuje společně s příznaky jako jsou horečka, žloutenka, zvracení nebo krev ve stolici, má pacient okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. Pediatrická populace: Použití u dětí od 8 do 11 let nebylo stanoveno vzhledem k nedostatku adekvátních údajů. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Tento přípravek obsahuje maximálně 11 mg sorbitolu v jedné tobolce. Interakce: Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Léčivé přípravky užívané ke snížení acidity žaludeční šťávy, jako jsou H2 blokátory, inhibitory protonové pumpy nebo antacida, mohou způsobit předčasné rozpuštění enterosolventního obalu, což by pravděpodobně vedlo k eruktaci s typickým odérem, anebo k žaludečnímu podráždění. Z tohoto důvodu se současné užívání těchto léků nedoporučuje. Pokud je současné užití z lékařského hlediska nevyhnutelné, má se přípravek Gaspan užívat alespoň 2 hodiny před užitím antacid nebo dalších léčivých přípravků ke snížení žaludeční acidity. Těhotenství a kojení: Vzhledem k nedostatku dostačujících údajů se nedoporučuje. Nežádoucí účinky: Pyróza, nauzea, eruktace, perianální pálení. Alergické reakce (např. zarudnutí, otok, svědění). Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 30 C°. Držitel rozhodnutí o registraci: Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Německo. Datum revize textu: 30. 4. 2020. Volně prodejný léčivý přípravek. Není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.
82 | www.csfarmacie.cz ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE OBSAH SAMOLÉČBA / SELF MEDICATION Možnosti samoléčby při gynekologických potížích Self-treatment options for gynecological issues Nina Netíková, Táňa Ryantová - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 117 Repelenty a ochrana před hmyzem a klíšťaty Repellents and protection against insects and ticks IrenaBumbalíková------------------------------------------------ 126 Fotoprotekce Photoprotection ZuzanaHajšelová------------------------------------------------- 133 FIREMNÍ INFORMACE / COMPANY INFORMATION Cestovatelský průjem – příčiny, léčba a prevence Marcela Stibůrková - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 136 Připravujeme do České a slovenské farmacie Léky se závislostním potenciálem Aktuální trendy v léčbě roztroušené sklerózy Zajímavé farmakologické účinky fenolických kyselin vyskytujících se v rostlinách IPLP v paliativní péči Informační zdroje v oblasti těhotných a kojících II Role farmaceuta v managementu antikoagulační terapie Kazuistiky z individuálních konzultací poskytovaných pacientům v lékárně Suché oko a další oční obtíže Farmaceutická péče ve stomatologii Pacient s dyspepsií horního typu v lékárně – možnosti samoléčby Zdravotnické prostředky pro sluchově postižené 2025 3 VYCHÁZÍ V ZÁŘÍ
ON LINE kongres Praktického lékárenství 2025 TERMÍN 4. června až 31. října 2025 AKREDITACE Vzdělávací akce bude v rámci celoživotního postgraduálního vzdělávání ohodnocena ČLnK 19 body pro farmaceuty. POŘADATEL A KONTAKT SOLEN, s. r. o., ve spolupráci se Sekcí lékárenství ČFS ČLS JEP Ing. Dominika Reková +420 770 158 643, rekova@solen.cz ODBORNÝ GARANT PharmDr. Pavel Grodza ON LINE VZDĚLÁVACÍ PLATFORMA https://vysilame.tv/lekarenstvi 4. června až 31. října 2025 Kardiovaskulární onemocnění Odborná garantka: prof. MUDr. Eliška Sovová, Ph.D., MBA ◼ Preventivní kardiologie, systém 5S aneb Pomáháme ostatním, kdo pomůže nám – Sovová E. ◼ Adherence k medikaci kardiovaskulárních onemocnění v praxi – Jelínek L. ◼ Dechová rehabilitace jako součást komplexní péče o pacienta včetně kardiovaskulárních onemocnění – Adámek R. Aktuality z práva pro farmaceuty Mgr. MUDr. Jaroslav Maršík ◼ Tradiční přednáška shrnující důležité novinky z práva pro farmaceuty v posledním roce v podání právního poradce ČLnK Gastroenterologie – aktuality pro farmaceuty Odborný garant: doc. MUDr. Ilja Tachecí, Ph.D. ◼ Blokátory protonové pumpy, čas na přehodnocení? – Tachecí I. ◼ Léčba akutní pankreatitidy – Chudoba A. Dobrá rada do vaší lékárny ◼ Využití patentovaných probiotických kmenů v praxi – Vagnerová H. Přednáška podpořená společností Favea Plus ◼ Ženský organismus bez vysoké hladiny estrogenů – Emmer J. Přednáška podpořená společností Onapharm ◼ Chronické žilní a hemoroidální onemocnění – možnosti a limity terapie v lékárně – Bačová H. Přednáška podpořená společností Servier, s. r. o. ◼ Který rizikový faktor je nakonec nejdůležitější – Ječmenová M. Medicamenta nova Odborný garant: PharmDr. Pavel Grodza ◼ Lebrikizumab – novinka v léčbě atopické dermatitidy – Karlová I. ◼ Alzheimerova nemoc – nové možnosti léčby – Novobilský R. ◼ Duální endotelinový antagonista aprocitentan – Vítovec J. Léčebné konopí Odborná garantka: PharmDr. Ing. Alžběta Dorota Dostálová ◼ Obsahové látky a farmakologie endokanabinoidního systému – Šatera Z. ◼ Praktické aspekty přípravy IPLP s léčebným konopím a legislativa – Dostálová A. ◼ Vybrané indikace léčebného konopí a kazuistiky z praxe – Kawuloková K. Pokroky ve farmacii Odborný garant: PharmDr. Pavel Grodza ◼ Nukleosidová léčiva z Ústavu organické chemie a biochemie v Praze. Čím jsme přispěli světové medicíně a kam směřujeme – Krečmerová M. ◼ Nanomateriály ve zdravotnictví: výzvy a přísliby – Holas O. Partneři:
84 | ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE / Čes. slov. Farm. 2025;74(2):84-89 / www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Aktuální trendy v inzulinové léčbě Aktuální trendy v inzulinové léčbě Kateřina Štechová Interní oddělení Nemocnice Na Františku, Praha V lednu 2025 uplynulo 103 let od okamžiku, kdy injekce inzulinu zachránila život prvnímu pacientovi s diabetem mellitem 1. typu. Cílem článku je seznámit čtenáře s aktuální inzulinoterapií, která je nezbytnou léčebnou modalitou u pacientů s diabetem 1. typu, ale i u mnoha pacientů s ostatními typy diabetu mellitu. Současná léčba pacientů s diabetem 1. typu spočívá v používání inzulinových analog 2. generace, a to buď rychlých v inzulinových pumpách, které dnes mají již i funkci tzv. hybridní uzavřené smyčky, nebo pacienti aplikují rychlý analog v kombinaci s bazálním analogem inzulinovými pery. Standardem se stala úprava dávek inzulinu podle dat z glukózových senzorů. I pacienti s diabetem 2. typu užívají moderní inzulinoterapii. Zvlášť oni mohou profitovat z léčiv, kde je kombinován bazální inzulinový analog s GLP-1 receptorovým agonistou. Do klinické praxe se již navíc blíží bazální inzulinová analoga 3. generace s aplikací jen jednou týdně. To může významně pomoci zjednodušit logistiku inzulinoterapie, a tím i zlepšit adherenci alespoň určitých skupin pacientů k léčbě. Klíčová slova: inzulinová analoga, inzulinová rezistence, diabetes, inzulin, inzulin aplikovaný 1× týdně. Current trends in insulin therapy In January 2025, 103 years have passed since the injection of insulin saved the life of the first patient with type 1 diabetes mellitus. The aim of the article is to familiarize readers with current insulin therapy, which is an essential treatment modality for patients with type 1 diabetes, but also for many patients with other types of diabetes mellitus. The current treatment of patients with type 1 diabetes consists of using 2nd generation insulin analogues, either rapid in insulin pumps, which now also have the so-called hybrid closed-loop function, or patients apply a rapid analogue in combination with a basal analogue by insulin pens. Adjusting insulin doses according to data from glucose sensors has become a common praxis. Patients with type 2 diabetes also use modern insulin therapy. They can especially benefit from formulas that combine a basal insulin analogue with a GLP-1 receptor agonist. In addition, 3rd generation basal insulin analogues with application only once a week are approaching clinical practice. This can significantly help simplify the logistics of insulin therapy and thus improve adherence to treatment for at least certain groups of patients. Key words: insulin analogues, insulin resistance, diabetes, insulin, insulin administered once a week. Úvod a fyziologické poznámky Inzulin již více než sto let zachraňuje život pacientům s diabetem mellitem 1. typu (DM1). Cílem článku je seznámit čtenáře s aktuální inzulinoterapií, která je nezbytnou léčebnou modalitou u pacientů s diabetem 1. typu, ale i u mnoha pacientů s ostatními typy diabetu mellitu. Inzulin je klíčovým hormonem glukózové homeostázy. Jeho účinky jsou ale podstatně širší, a kromě zajišťování normoglykemie ovlivňuje významně celou řadu dalších metabolických dějů. Skutečnosti, že regulace jeho sekrece je za fyziologických podmínek naprosto precizní, že vyprodukovaný inzulin vstupuje nejprve do jater, kde je z velké části ihned spotřebován a jeho biologický poločas je velmi krátký, představují velké výzvy pro moderní farmakologický výzkum. Zejména v posledních třech dekádách byl v tomto výzkumu učiněn významný pokrok, díky kterému vznikla léčiva umožňující se přiblížit fyziologickým potřebám organismu, i když dokonalé napodobení inzulinové sekrece je zatím stále mimo možnosti moderní medicíny (1). Inzulin je bílkovina tvořená dvěma řetězci (A a B), která se skládá celkem z 51 aminokyselin. Vzniká v beta buňkách pankreatu z proinzulinu odštěpením tzv. C peptidu. Vytvořený inzulin je skladován v sekrečních granulích beta buněk ve formě stabilních hexamerů, což umožňuje jeho schopnost vazby se zinkem a nižší pH v těchto granulích. Inzulin je secernován z beta buněk pankreatu exocytózou. Exocytóza prof. MUDr. Kateřina Štechová, Ph.D. Interní oddělení Nemocnice Na Františku, Praha Katerina.Stechova@nnfp.cz Cit. zkr: Čes. slov. Farm. 2025;74(2):84-89 Článek přijat redakcí: 31. 1. 2025 Článek přijat po recenzích: 25. 3. 2025 https://doi.org/10.36290/csf.2025.011
| 85 / Čes. slov. Farm. 2025;74(2):84-89 / ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Aktuální trendy v inzulinové léčbě je děj závislý na energii a je řízena zejména hladinou glukózy v krvi. Vyprodukovaný inzulin v krevním řečišti rychle disociuje do podoby aktivních monomerů. Za biologickou aktivitu zodpovídá úsek na řetězci B (23.–26. aminokyselina), tato část je mezidruhově totožná (2). Inzulin se ve své monomerní formě váže na inzulinový receptor, což je transmembránový tyrosin kinázový receptor. Vazba inzulinu na extracelulární alfa podjednotku inzulinového receptoru spouští sérii fosforylačních dějů, které mediují intracelulární pleiotropní efekt tohoto hormonu. Díky tomu je indukována glykogeneze a ve svalových a tukových buňkách dochází ke vstupu glukózy do buněk prostřednictvím translokace GLUT4 (Glucose Transporter Type 4) s navázanou glukózou. Inzulin ovlivňuje metabolické děje v buňkách především prostřednictvím tzv. AKT/proteinkináza B metabolické dráhy. Trvající aktivace inzulinového receptoru vede ale i k nezanedbatelným mitogenním efektům, které jsou zprostředkovány především tzv. MAPK dráhou (the Mitogen Activated Protein Kinase). Toto není za fyziologických okolností až tak podstatné. Je ale potřeba mít na mysli tuto schopnost inzulinu, a to zejména při používání (resp. konstruování) inzulinových analog, kdy jejich schopnost aktivace MAPK dráhy a spojené IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1) receptorové signalizační dráhy by mohla představovat problém. To je důležitý požadavek při konstrukci moderních inzulinových analog (1–2). Fosforylace beta podjednotky inzulinového receptoru po vazbě inzulinu vede k internalizaci receptoru s navázaným inzulinem. Ve vzniklých endozomech kyselé prostředí umožní disociaci inzulinu z vazby s receptorem a inzulin je následně degradován prostřednictvím IDE (Insulin-Degrading Enzyme), kathepsinu D a protein disulfidové isomerázy. Snížení postreceptorové clearance inzulinu je jeden ze způsobů, jak zajistit opravdu dlouhodobý efekt externě aplikovaného inzulinu (viz dále) (1–2). Pokud mám shrnout metabolické efekty inzulinu, tak v případě glukózového metabolismu je to zvýšení vychytávání glukózy, usnadnění glykolýzy, zvýšení syntézy glykogenu a snížení jeho štěpení. V případě lipidů je to snížení lipolýzy, zvýšení syntézy triacylglycerolu, zvýšené vychytávání triglyceridů z krve a snížení oxidace mastných kyselin. Efekt na metabolismus bílkovin představuje zvýšení vychytávání určitých aminokyselin, akcelerace proteosyntézy ve svalech a snížení degradace bílkovin (3–4). Inzulin se začíná tvořit v 10. týdnu vývoje dítěte a působí také na fetální organogenezi. Placenta je pro inzulin nepropustná, proto se mateřský inzulin do fetálního oběhu nedostává. Za fyziologických okolností beta buňky pankreatu uvolňují stále určité množství inzulinu, což udržuje lačnou normoglykemii. Tento inzulin totiž kontroluje endogenní produkci glukózy v játrech a v ledvinách. Pulzatilní průběžné uvolňování inzulinu se děje zhruba každých 5–15 minut, označujeme jej jako bazální a představuje až 50 % celkové denní produkce inzulinu. Produkce inzulinu odráží také cirkadiánní rytmus, kdy nad ránem výrazněji stoupá. Díky tomu nedochází k nadměrnému vzestupu glykemie, který by jinak způsobila v tomto období fyziologicky rovněž zvýšená produkce kortizolu a růstového hormonu. Naopak nejnižší bazální potřebu inzulinu má tělo pozdě večer a v první části noci. Druhá polovina denní sekrece inzulinu připadá na pokrytí postprandiálního vzestupu glykemie a může být označována jako bolusová nebo prandiální (1, 3). Játra spotřebují 40–80 % vyprodukovaného inzulinu, kdy až 50 % může být využito ihned z portální žilní krve (tzv. efekt prvního průchodu inzulinu játry) a zbylých 30 % pak připadá na inzulin, který jaterní tkáň odčerpá z krve přivedené hepatálními arteriemi. Proto je koncentrace inzulinu v portální krvi nalačno 3krát vyšší než v periferní krvi. Při náhlém zvýšení sekrece (po glukóze nebo aminokyselinách) je poměr koncentrace inzulinu v portální véně/periferním oběhu dokonce 10 : 1. Díky tomu je opravdu efektně potlačena produkce glukózy v játrech. C-peptid se v játrech nevychytává, takže v cirkulující krvi jeho koncentrace převyšuje koncentraci inzulinu. Biologický poločas inzulinu je krátký, a to pouhých 3–10 minut. Průměrná sekrece inzulinu odpovídá rychlosti 1 U/hodinu a denně se tak u zdravého průměrně vážícího člověka vyprodukuje cca 20–40 U (1–3). Historické milníky První používané inzuliny představovaly extrakty ze zvířecích slinivek (prasat či skotu). Takto získané preparáty byly velmi imunogenní, protože jednak nebyly dostatečně purifikované, a pak se složení zvířecího inzulinu od lidského mírně, ale přeci jen odlišuje (druhově specificky). Dalším problémem bylo, že inzulin nepůsobil dostatečně dlouho. Proto se výzkum již záhy soustředil na prodloužení doby působení inzulinu. Jednu cestu představovalo přidávání zinku, což vedlo ke vzniku tzv. lente a ultralente inzulinů. Druhý způsob prodlužující dobu účinku inzulinu, tj. přidání protaminu (ze spermatu lososa), objevil dánský vědec Hagedorn a jeho objev i jméno se objevuje i ve zkratce léčiva, které známe dodnes, a to je NPH inzulin (tj. Neutral Protamine Hagedorn). Oba zmíněné přístupy byly rovněž kombinovány (5–7). Další výzvu pak představovalo vytvoření skutečně lidského inzulinu, což se podařilo chemickou úpravou zvířecího inzulinu, ale následně začal být humánní inzulin vyráběn ve velkém měřítku rekombinantním způsobem, tj. vnesením genu pro lidský inzulin do bakterie Escherichia coli (5–7). Zhruba ve stejném období začaly do klinické praxe pronikat výsledky studie DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), která jednoznačně prokázala, že jedinou správnou možností léčby pacienta s diabetem 1. typu, který potřebuje úplnou náhradu endogenní inzulinové produkce, je tzv. intenzifikovaný inzulinový režim (IIT – Intensified Insulin Therapy) (8). IIT se snaží napodobit fyziologickou situaci, a skládá se tudíž z aplikace bazálního inzulinu (1–2× denně) a z podávání prandiálního inzulinu před hlavními jídly. Tento režim se označuje také jako MDI (Multiple Daily Injections). Druhou variantou IIT je léčba inzulinovou pumpou (IP), kdy je v pumpě používán pouze krátce působící inzulin, viz dále. Na přelomu 80. a 90. let minulého století byly již tyto režimy používány, výsledky ale nebyly zcela excelentní, a to kvůli dostupným možnostem inzulinů. K pokrytí prandiální potřeby (a v inzulinových pumpách) se používal lidský inzulin tzv. typu regular, který je sice stále v distribuci, ale jeho užívání je dnes již spíše okrajové. Jeho problémem je pomalá doba nástupu účinku, a naopak delší než žádoucí doba působení. Výsledkem byly výrazné časné postprandiální hyperglykemie, a naopak tendence k hypoglykemii před dalším hlavním jídlem. Jako
86 | ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE / Čes. slov. Farm. 2025;74(2):84-89 / www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Aktuální trendy v inzulinové léčbě bazální inzulin se používal zprvu inzulin NPH. Ani ten ovšem zdaleka nesplňoval požadavky na ideální bazální inzulin. Ideální bazální inzulin by měl mít stabilní, dlouhý a plochý profil působení a měl by mít minimální riziko hypoglykemie. Naopak ideální prandiální inzulin má mít velmi rychlý nástup účinku, ale celková doba jeho působení nemá být zbytečně dlouhá. Tyto požadavky začala naplňovat až tzv. inzulinová analoga, kdy se jako první v roce 1996 dostal na trh rychle působící inzulinový analog lispro (1, 5–8). Inzulin se aplikuje subkutánně, pro intravenózní aplikaci slouží výhradně rychle působící léčiva, a to včetně rychle působících inzulinových analog (1). Vývoj inzulinoterapie do současnosti shrnuje tabulka 1. Inzulinová analoga Inzulinová analoga představují chemicky upravené molekuly lidského inzulinu. Chemická úprava mění vlastnosti inzulinu tak, jak je požadováno. Inzulinová analoga dělíme na rychle působící a na bazální. V běžné praxi dnes již používáme analoga 2. generace. Rychle působící analoga 1. generace představují kromě inzulinu lispro (Humalog) inzuliny aspart (NovoRapid) a glulisin (Apidra). Bazálními analogy 1. generace jsou inzuliny detemir (Levemir) a glargin (U100, Lantus). Mezi bazální analoga 2. generace řadíme inzuliny glargin U300 (Toujeo) a degludek (Tresiba). Rychle (resp. ultrarychle) působícími analogy 2. generace jsou faster aspart (Fiasp) a lispro-aabc (Lyumjev). První rychlý analog lispro byl vytvořen tak, že na 28. a 29. aminokyselině B řetězce jsou substituovány lysin a prolin. Výsledkem je snížená tendence k tvorbě hexamerů a inzulin se proto vstřebává z podkoží rychleji než klasický rozpustný humánní inzulin (3). Naopak v případě prvního bazálního analoga glarginu U-100 bylo docíleno předvídatelnějšího, delšího a ploššího účinku ve srovnání s NPH inzulinem změnou na 21. pozici řetězce A (glycin) a přidáním argininu na 31. a 32. pozici řetězce B. Inzulin glargin je plně rozpustný při kyselém pH (4,0), a takto je také aplikován. Při neutrálním pH má Tab. 1. „Evoluce“ inzulinoterapie (připraveno podle 5–8) 1921 Objev inzulinu. 1922 První pacient dostává injekci inzulinu. Eli Lilly & Co. začíná s přípravou komerční výroby inzulinu, problémem je nedostatek zvířecích slinivek a až 25% variabilita účinku mezi jednotlivými vyrobenými šaržemi. Situaci zlepší až vývoj izoelektrické precipitace, která je schopna snížit tuto variabilitu na 10 %. První komerční preparát inzulinu Illetin se dostává na trh v polovině roku 2023. 1923 Za objev inzulinu byla udělena Nobelova cenu za fyziologii a lékařství doktoru Fredericku Bantingovi a prof. Johnu Macleodovi. 1923 Inzulin se dostává do Evropy – August Krogh z Kodaňské univerzity získává autorizaci od Univerzity v Torontu, aby přenesl výrobu do Skandinávie a v témže roce Nordisk Insulin Laboratory začíná s jeho výrobou v Evropě. 1936 Prodloužení účinku inzulinu pomocí protaminu (idea dánského chemika Hagedorna) a zinku (Kanaďané Scott a Fisher), první takové inzuliny s prodlouženým účinkem představila v tomto roce Novo Nordisk Pharmaceuticals, Inc. 1950 Středně dlouho působící NPH (Neutral Protamine Hagedorn) inzulin. 1954 Amorfní inzuliny lente (semi-lente, lente a ultralente), jejich farmakokinetika a efekt záležely na obsahu zinku. 1958 Za práci na stanovení primární struktury proteinů, zvláště pak inzulinu, udělena Nobelova cena za chemii Fredericku Sangerovi. 1963 Vytvořen prototyp inzulinové pumpy Dr. Arnoldem Kadishem. 1978 Chromatograficky čištěné zvířecí inzuliny (tzv. monokomponentní, značené MC). 1978 David Goeddel s kolegy v laboratořích Genentech připravil první lidský inzulin vyrobený rekombinantní technologií. Následně pak Eli Lilly & Co. podepisuje s Genentechem dohodu o využití rekombinantní technologie pro komerční výrobu inzulinu. 1979 První komerčně dostupná inzulinová pumpa. První „nositelnou“ inzulinovou pumpu představil předtím v roce 1976 Dean Kamen. 1981 Semisynteticky připravený lidský inzulin. 1982 Lidský inzulin získaný rekombinantní technologií (Humulin) se dostává na trh. 1985 Inzulinové pero NovoPen®. 1993 Výsledky studie DCCT jasně ukázaly na vztah mezi kompenzací diabetu a vznikem chronických komplikací diabetu a na nutnost používat u pacientů s diabetem 1. typu výhradně intenzifikovaný inzulinový režim. 1996 První rychlý inzulinový analog (lispro); následovaly pak aspart (2000), glulisine (2004). 21. století 2000 První bazální inzulinový analog (glargin); detemir je schválen v roce 2005. 2006 MiniMed představuje „the MiniMed Paradigm REAL-Time system“ propojující inzulinovou pumpu se systémem kontinuální monitorace koncentrace glukózy. 2006–2007 Inhalační inzulin Exubera (2014 pak Afrezza). 2015 Bazální inzulinová analoga 2. generace. 2016 Biosimilární bazální inzulinový analog*. 2016 FDA (U.S. Food and Drug Administration) schvaluje kombinované přípravky bazální inzulinový analog + GLP-1 receptorový agonista (degludek + liraglutid resp. glargin + lixisenatid). 2017 FDA schvaluje první inzulinovou pumpu s funkcí hybridní uzavřené smyčky, tj. MiniMed 670G s glukózovým senzorem Guardian 3. 2018 Biosimilární rychlý inzulinový analog*. ? Bazální inzuliny aplikovatelné 1× týdně (fáze III již vyhodnocena pro ikodek). Legenda tabulky Éra zvířecích inzulinů Éra lidského inzulinu Éra inzulinových analog * Pozn. Na sklonku 20. let tohoto století se objevují také tzv. biosimilární inzuliny. Biosimilární lék má účinek podobný referenčnímu léčivu. Základním požadavkem pro jeho klinické použití je průkaz jeho bezpečnosti a účinnosti. Výhodou je nižší cena. Smyslem vývoje těchto léčiv je zajistit dostupnost inzulinu všem, kdo ho potřebují.
| 87 / Čes. slov. Farm. 2025;74(2):84-89 / ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Aktuální trendy v inzulinové léčbě ale malou rozpustnost, a tak po subkutánním podání rychle tvoří mikroprecipitáty, a z tohoto depa je pak plynule uvolňováno jeho malé množství do oběhu (3). Současná inzulinoterapie pacientů s diabetem 1. typu V případě pacientů s DM1 volíme intenzifikovaný inzulinový režim, a to buď ve formě MDI, nebo ve formě léčby inzulinovou pumpou. Preferována jsou inzulinová analoga 2. generace, kdy není potřeba (pokud není výraznější hyperglykemie) předsazovat aplikaci prandiálního inzulinu před jídlem (9). V rámci MDI je doporučováno volit bazální analoga 2. generace i s ohledem na jejich větší bezpečnost z hlediska rizika hypoglykemie. Navíc jejich praktickou výhodou je i flexibilita času podání (není nutné přesně dodržovat čas aplikace) (10). V případě léčby IP máme pro naše pacienty dnes již k dispozici pumpy s funkcí tzv. hybridní uzavřené smyčky (HCL – Hybrid Closed Loop). V tomto případě zjednodušeně řečeno o bazální dávce rozhoduje algoritmus (buď integrovaný přímo do pumpy, nebo algoritmus pracuje na propojeném chytrém mobilním telefonu), a to podle dat z glukózového senzoru, který musí mít pacient pochopitelně zaveden. Alternativou, pokud pacient nechce/nemůže funkci HCL využívat (pumpa toto neumožňuje nebo pacient například nemá zavedený glukózový senzor), je klasické rozvržení dne do několika automaticky podávaných bazálních dávek. V každém případě si pacient podává dávku inzulinu k jídlu, optimálně za využití tzv. bolusového kalkulátoru (který je opět integrován do IP). Pacient zadává množství konzumovaných sacharidů a kalkulátor vypočítává potřebnou dávku za využití dalších přednastavených parametrů (poměr sacharidy – inzulin, inzulinová citlivost, tzv. čas aktivního inzulinu). Ač to může vypadat složitě, tyto funkce pacientovi velmi usnadňují léčbu. Pouze je nezbytně nutné, aby pacient dobře zvládal počítání sacharidů (4). To platí i pro režim MDI, kdy je dnes preferovanou variantou tzv. flexibilní dávkování, kdy pacient místo striktně dané dávky inzulinu k jídlu aplikuje inzulin podle toho, co hodlá konzumovat a zda je nutná korekce glykemie před jídlem. K usnadnění výpočtu dávky inzulinu k jídlu může pacient také využívat různé mobilní aplikace (4). Pro úplnost je nutné doplnit důležitou technickou poznámku, že v IP Tandem se mají používat z důvodu nebezpečí okluze systému pouze preparáty lispro a aspart (11). Také je potřeba uvést, že pro pacienty na MDI jsou k dispozici předplněná jednorázová inzulinová pera, dále že existují pera s možností nastavení dávky po 0,5 IU a také, že existují pera s pamětí, kdy údaje z nich lze stahovat do mobilní aplikace a je možné propojovat data o dávkování inzulinu perem s daty z glukózového senzoru, což dále zlepšuje možnosti managementu léčby diabetu (6). Současná inzulinoterapie pacientů s diabetem 2. typu Inzulinoterapie není léčbou první linie u pacientů s DM2. Obvykle je zahájeno podávání bazálního inzulinu, pokud není dosaženo uspokojivé kompenzace diabetu kombinací dvou či tří jiných antidiabetik, přičemž lékem první volby pro DM2 pacienty zůstává metformin. Nicméně inzulinoterapie může být zahájena již i při stanovení diagnózy DM2, a to zejména pokud má pacient glykemie vstupně nad 15 mmol/l a má HbA1c nad 75 mmol/mol. Zprvu agresivnější přístup umožní dřívější kompenzaci diabetu a je pak snáze možná deeskalace terapie (12). Pokud nestačí ani přidání bazálního inzulinu do terapie diabetu, je při další intenzifikaci dobré zvážit jako první způsob jeho kombinaci s GLP-1 agonisty. Nicméně někdy je nutné přidání prandiálního inzulinu, byť zprvu třeba jen k největšímu jídlu, resp. k jídlu, po kterém pozorujeme výrazné vzestupy glykemie. Na nutnost přidání prandiálního inzulinu také ukazuje to, že bazální dávka již dosáhla hodnoty 0,5 IU/kg, a přesto je kompenzace diabetu stále neuspokojivá. Je proto také s výhodou mít k dispozici data z glukózového senzoru, která jasně ukáží, kde jsou problémy k řešení (viz kazuistika – Obr. 1). Určitá Pacient ročník narození 1939 DM2 od r. 2006 Převzat do péče v roce 2024, do té doby pouze monoterapie PAD – dapagliflozin (intolerance metforminu). Při převzetí: HbA1c 74 mmol/mol, u pacienta přítomny všechny chronické mikrovaskulární komplikace diabetu, dále léčen pro hypertenzi a dyslipidemii, jinak ale velmi aktivní a výborně spolupracující štíhlý senior. Vstupně nízká hladina C peptidu, proto byla zahájena inzulinoterapie (zprvu bazálním inzulinovým analogem 2. generace), kontrola po měsíci, z dat glukózového senzoru (AGP – Ambulatory Glucose Profile) bylo ale zřejmé, že bude nutné podávat i prandiální inzulin. Diskuze: Dřívější intenzifikace diabetické terapie mohla zabránit nebo alespoň oddálit pokles vlastní inzulinové produkce a je pravděpodobné, že progrese diabetických komplikací nemusela být tak výrazná. Závěr: Intenzifikaci diabetické terapii není radno odkládat. Data z glukózových senzorů jsou výborným nástrojem pro bezpečnou a efektivní úpravu léčby diabetu. 95 % 75 % 50 % 25 % 5 % 00:00 03:00 06:00 09:00 12:00 15:00 18:00 21:00 00:00 Cílové rozmezí 21,0 mmol/l 13,9 10,0 3,9 3,0 0,0 Obr. 1. Ilustrativní kazuistika
88 | ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE / Čes. slov. Farm. 2025;74(2):84-89 / www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Aktuální trendy v inzulinové léčbě část pacientů s DM2 nakonec stejně potřebuje IIT a lze i u nich zvážit léčbu inzulinovou pumpou. Vždy je potřeba mít na paměti, že cílem je dosáhnout uspokojivé kompenzace diabetu za využití nejnižších možných dávek inzulinu, aby se minimalizovalo riziko hypoglykemií a nežádoucího váhového přírůstku (12). Zatímco kombinované přípravky bazální inzulin plus GLP-1 receptorový analog jsou doporučovanou volbou v léčbě pacientů s DM2, je zaznamenáván odklon od mixovaných léčiv (rychle působící inzulin plus bazální inzulin, a to v různém poměru). Je to dáno horšími možnostmi úpravy dávky, tj. pokud potřebuji změnit dávku jedné složky, nejde to bez simultánní změny druhé složky (3–4, 12). Bazální inzulinová analoga aplikovaná jednou týdně Ukazuje se, že minimálně 25 % pacientů s DM2 vyžaduje inzulinoterapii. Nicméně i po jejím zahájení stejně významná část těchto pacientů nedosáhne adekvátní metabolické kontroly. Důvodem může být odkládání iniciace inzulinoterapie ze strany lékaře, komunikační problémy mezi lékařem a pacientem, strach z hypoglykemie a/nebo váhového přírůstku a dále nutnost titrace dávky inzulinu, což může být pro některé pacienty složité. A samozřejmě je zde i sama nezbytnost injekční aplikace inzulinu, která může velmi významně snižovat u některých pacientů adherenci k léčbě. To, že je potřeba se situací zabývat, potvrzují data z USA, která dokladují dokonce zhoršování výsledků pacientů v posledních letech, a to i přes rozvoj moderních antidiabetik a technologií. V letech 2007–2010 dosáhlo glykovaného hemoglobinu pod 53 mmol/mol 57,4 % amerických pacientů s DM2, kdežto v letech 2015–2018 to bylo pouze 50,5 % (13). Logistiku inzulinoterapie mohou významně usnadnit bazální inzuliny, které se aplikují 1× týdně (3. generace bazálních inzulinových analog). V současné době se jedná o preparáty ikodek a tzv. basal insulin Fc (BIF) alias insulin efsitora alfa. Tyto inzuliny se mohou uplatnit nejen u pacientů s DM2, ale i u těch s DM1, kteří mají problémy s adherencí k léčbě (1, 14). Ikodek má změněné 3 aminokyseliny a má, podobně jako inzulin degludek, připojenou na pozici C20 kyselinu ikosanovou. Tato chemická úprava vede k tomu, že ikodek má nižší afinitu k inzulinovému receptoru, je snížena jeho enzymatická degradace a je zlepšena jeho rozpustnost. Připojení uvedené mastné kyseliny umožňuje silnou, nekovalentní, ale reverzibilní vazbu na albumin. Takto vzniká neaktivní depo, ze kterého jsou inzulinové molekuly pomalu uvolňovány. Poločas ikodeku je 8,2 dne. Koncentrace inzulinu je proporcionální aplikované dávce a nezáleží přitom na místu aplikace (15). Zcela jinak je konstruován BIF, jehož základem je IgG-Fc fúzní technologie, která byla použita např. v případě etanerceptu nebo z diabetologických léčiv u dulaglutidu. V případě BIF je homodimer inzulinové molekuly kovalentně fúzován s Fc částí imunoglobulinu IgG2. Přitom imunoglobulin IgG patří spolu s albuminem k plazmatickým bílkovinám s nejdelším poločasem, který je 20 dnů. Kromě toho má BIF i změněné některé aminokyseliny, což zajišťuje chemickou a fyzikální stabilitu a snižuje receptorovou afinitu. Výsledkem je opravdu neuvěřitelný poločas 17 dnů a velmi plochý profil jeho účinku (16). Obě léčiva dosáhla III. fáze klinického zkoušení (RCTs – Randomised Control Trials) a pro ikodek jsou již k dispozici i kompletní výsledky. U něj se v rámci III. fáze jednalo o RCT studie s akronymem ONWARDS (Once Weekly Analogue Exploring Diabetes), kterých bylo provedeno celkem šest. Šestá se přitom týkala pacientů s DM1. Všechny měly jako primární endpoint pokles HbA1c (14). Předmětem posuzování je ve studiích COMBINE i kombinace ikodeku a semaglutidu, zde si na závěry ale musíme ještě počkat. Výsledky II. i III. fáze testování ikodeku jsou shrnuty v podobě metaanalýzy, která říká, že pokles HbA1c u pacientů s DM2 je větší při porovnání s glarginem a je srovnatelný s inzulinem degludek (17). Již v rámci II. fáze bylo u ikodeku prokázáno, že je s výhodou použít na začátku tzv. sytící dávku (v originále „loading dose“), která umožní dosáhnout více času v cílovém rozmezí, a to bez nárůstu počtu/závažnosti hypoglykemií (18). V praxi to znamená, že první dávka ikodeku je dvojnásobná oproti následné standardní dávce. V případě BIF nesou studie III. fáze akronym QWINT (Once Weekly Insulin Therapy), je jich pět, ale souhrnné výsledky ještě nejsou k dispozici (14). Dobrou zprávou je, že u inzulinů ikodek a BIF nebyly zaznamenány závažnější lokální reakce či třeba tvorba protilátek (14, 17). Výsledky jsou tedy slibné, nicméně bude třeba studií z reálné praxe a bylo by určitě dobré, aby tyto studie měly unifikované endpointy a moderní komparátory, tedy aby byly např. rovnou porovnávány tyto inzuliny s analogy 2. generace, a ne první atd. Ostatní vyvíjené inzulinové přípravky s dlouhou dobou působení mají zatím problém s velkou variabilitou v absorpci a účinku. V každodenní běžné praxi se také více neuplatnila například preparáty léčiva s alternativní cestou podání (inhalační) (3). Byť s ohledem na nazální aplikaci inzulinu bych na závěr zmínila zajímavou skutečnost, která dokládá nesmírnou škálu efektu inzulinu a je důkazem, kolik toho ještě o fyziologii jeho působení nevíme. Inzulinová rezistence Ukazuje se, že problém představuje nejen periferní inzulinová rezistence, ale i ta centrální a že obě spolu navíc úzce souvisí. V mozku se nachází inzulinové receptory, i když inzulin pro vstup glukózy do neuronů není potřeba. Inzulin překonává hematoencefalickou bariéru (HEB) tzv. transcytózou vázaný na svůj receptor. V místech, kde není HEB tak výrazná (např. nukleus arcuatus či hypothalamus), jsou důležité pro jeho vychytávání receptory na zvláštních buňkách, tzv. tanycytech. Inzulin nacházíme i v mozkomíšním moku (MMM). Existují dokonce spekulace o tom, že inzulin může být v centrálním nervovém systému v malém množství lokálně produkován. Nižší hladiny inzulinu v MMM přitom mají lidé obézní a celkově ti, co jsou inzulinorezistentní. Tito lidé mají typicky kombinovanou periferní a centrální inzulinovou rezistenci. S věkem rovněž přirozeně klesá transport inzulinu do MMM (19). Dobrou představu o možném významu účinku inzulinu v mozku, a tedy i o důsledcích centrální inzulinové rezistence, poskytl knock-out model cílený na inzulinové receptory v mozku experimentálních hlodavců. Ti měli pak zvýšený příjem potravy, celkově byli obézní, vyvinula se u nich systémová inzulinová rezistence a měli hypertriglyceridemii (20).
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=