| 85 / Čes. slov. Farm. 2025;74(2):84-89 / ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Aktuální trendy v inzulinové léčbě je děj závislý na energii a je řízena zejména hladinou glukózy v krvi. Vyprodukovaný inzulin v krevním řečišti rychle disociuje do podoby aktivních monomerů. Za biologickou aktivitu zodpovídá úsek na řetězci B (23.–26. aminokyselina), tato část je mezidruhově totožná (2). Inzulin se ve své monomerní formě váže na inzulinový receptor, což je transmembránový tyrosin kinázový receptor. Vazba inzulinu na extracelulární alfa podjednotku inzulinového receptoru spouští sérii fosforylačních dějů, které mediují intracelulární pleiotropní efekt tohoto hormonu. Díky tomu je indukována glykogeneze a ve svalových a tukových buňkách dochází ke vstupu glukózy do buněk prostřednictvím translokace GLUT4 (Glucose Transporter Type 4) s navázanou glukózou. Inzulin ovlivňuje metabolické děje v buňkách především prostřednictvím tzv. AKT/proteinkináza B metabolické dráhy. Trvající aktivace inzulinového receptoru vede ale i k nezanedbatelným mitogenním efektům, které jsou zprostředkovány především tzv. MAPK dráhou (the Mitogen Activated Protein Kinase). Toto není za fyziologických okolností až tak podstatné. Je ale potřeba mít na mysli tuto schopnost inzulinu, a to zejména při používání (resp. konstruování) inzulinových analog, kdy jejich schopnost aktivace MAPK dráhy a spojené IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1) receptorové signalizační dráhy by mohla představovat problém. To je důležitý požadavek při konstrukci moderních inzulinových analog (1–2). Fosforylace beta podjednotky inzulinového receptoru po vazbě inzulinu vede k internalizaci receptoru s navázaným inzulinem. Ve vzniklých endozomech kyselé prostředí umožní disociaci inzulinu z vazby s receptorem a inzulin je následně degradován prostřednictvím IDE (Insulin-Degrading Enzyme), kathepsinu D a protein disulfidové isomerázy. Snížení postreceptorové clearance inzulinu je jeden ze způsobů, jak zajistit opravdu dlouhodobý efekt externě aplikovaného inzulinu (viz dále) (1–2). Pokud mám shrnout metabolické efekty inzulinu, tak v případě glukózového metabolismu je to zvýšení vychytávání glukózy, usnadnění glykolýzy, zvýšení syntézy glykogenu a snížení jeho štěpení. V případě lipidů je to snížení lipolýzy, zvýšení syntézy triacylglycerolu, zvýšené vychytávání triglyceridů z krve a snížení oxidace mastných kyselin. Efekt na metabolismus bílkovin představuje zvýšení vychytávání určitých aminokyselin, akcelerace proteosyntézy ve svalech a snížení degradace bílkovin (3–4). Inzulin se začíná tvořit v 10. týdnu vývoje dítěte a působí také na fetální organogenezi. Placenta je pro inzulin nepropustná, proto se mateřský inzulin do fetálního oběhu nedostává. Za fyziologických okolností beta buňky pankreatu uvolňují stále určité množství inzulinu, což udržuje lačnou normoglykemii. Tento inzulin totiž kontroluje endogenní produkci glukózy v játrech a v ledvinách. Pulzatilní průběžné uvolňování inzulinu se děje zhruba každých 5–15 minut, označujeme jej jako bazální a představuje až 50 % celkové denní produkce inzulinu. Produkce inzulinu odráží také cirkadiánní rytmus, kdy nad ránem výrazněji stoupá. Díky tomu nedochází k nadměrnému vzestupu glykemie, který by jinak způsobila v tomto období fyziologicky rovněž zvýšená produkce kortizolu a růstového hormonu. Naopak nejnižší bazální potřebu inzulinu má tělo pozdě večer a v první části noci. Druhá polovina denní sekrece inzulinu připadá na pokrytí postprandiálního vzestupu glykemie a může být označována jako bolusová nebo prandiální (1, 3). Játra spotřebují 40–80 % vyprodukovaného inzulinu, kdy až 50 % může být využito ihned z portální žilní krve (tzv. efekt prvního průchodu inzulinu játry) a zbylých 30 % pak připadá na inzulin, který jaterní tkáň odčerpá z krve přivedené hepatálními arteriemi. Proto je koncentrace inzulinu v portální krvi nalačno 3krát vyšší než v periferní krvi. Při náhlém zvýšení sekrece (po glukóze nebo aminokyselinách) je poměr koncentrace inzulinu v portální véně/periferním oběhu dokonce 10 : 1. Díky tomu je opravdu efektně potlačena produkce glukózy v játrech. C-peptid se v játrech nevychytává, takže v cirkulující krvi jeho koncentrace převyšuje koncentraci inzulinu. Biologický poločas inzulinu je krátký, a to pouhých 3–10 minut. Průměrná sekrece inzulinu odpovídá rychlosti 1 U/hodinu a denně se tak u zdravého průměrně vážícího člověka vyprodukuje cca 20–40 U (1–3). Historické milníky První používané inzuliny představovaly extrakty ze zvířecích slinivek (prasat či skotu). Takto získané preparáty byly velmi imunogenní, protože jednak nebyly dostatečně purifikované, a pak se složení zvířecího inzulinu od lidského mírně, ale přeci jen odlišuje (druhově specificky). Dalším problémem bylo, že inzulin nepůsobil dostatečně dlouho. Proto se výzkum již záhy soustředil na prodloužení doby působení inzulinu. Jednu cestu představovalo přidávání zinku, což vedlo ke vzniku tzv. lente a ultralente inzulinů. Druhý způsob prodlužující dobu účinku inzulinu, tj. přidání protaminu (ze spermatu lososa), objevil dánský vědec Hagedorn a jeho objev i jméno se objevuje i ve zkratce léčiva, které známe dodnes, a to je NPH inzulin (tj. Neutral Protamine Hagedorn). Oba zmíněné přístupy byly rovněž kombinovány (5–7). Další výzvu pak představovalo vytvoření skutečně lidského inzulinu, což se podařilo chemickou úpravou zvířecího inzulinu, ale následně začal být humánní inzulin vyráběn ve velkém měřítku rekombinantním způsobem, tj. vnesením genu pro lidský inzulin do bakterie Escherichia coli (5–7). Zhruba ve stejném období začaly do klinické praxe pronikat výsledky studie DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), která jednoznačně prokázala, že jedinou správnou možností léčby pacienta s diabetem 1. typu, který potřebuje úplnou náhradu endogenní inzulinové produkce, je tzv. intenzifikovaný inzulinový režim (IIT – Intensified Insulin Therapy) (8). IIT se snaží napodobit fyziologickou situaci, a skládá se tudíž z aplikace bazálního inzulinu (1–2× denně) a z podávání prandiálního inzulinu před hlavními jídly. Tento režim se označuje také jako MDI (Multiple Daily Injections). Druhou variantou IIT je léčba inzulinovou pumpou (IP), kdy je v pumpě používán pouze krátce působící inzulin, viz dále. Na přelomu 80. a 90. let minulého století byly již tyto režimy používány, výsledky ale nebyly zcela excelentní, a to kvůli dostupným možnostem inzulinů. K pokrytí prandiální potřeby (a v inzulinových pumpách) se používal lidský inzulin tzv. typu regular, který je sice stále v distribuci, ale jeho užívání je dnes již spíše okrajové. Jeho problémem je pomalá doba nástupu účinku, a naopak delší než žádoucí doba působení. Výsledkem byly výrazné časné postprandiální hyperglykemie, a naopak tendence k hypoglykemii před dalším hlavním jídlem. Jako
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=