88 | ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE / Čes. slov. Farm. 2025;74(2):84-89 / www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Aktuální trendy v inzulinové léčbě část pacientů s DM2 nakonec stejně potřebuje IIT a lze i u nich zvážit léčbu inzulinovou pumpou. Vždy je potřeba mít na paměti, že cílem je dosáhnout uspokojivé kompenzace diabetu za využití nejnižších možných dávek inzulinu, aby se minimalizovalo riziko hypoglykemií a nežádoucího váhového přírůstku (12). Zatímco kombinované přípravky bazální inzulin plus GLP-1 receptorový analog jsou doporučovanou volbou v léčbě pacientů s DM2, je zaznamenáván odklon od mixovaných léčiv (rychle působící inzulin plus bazální inzulin, a to v různém poměru). Je to dáno horšími možnostmi úpravy dávky, tj. pokud potřebuji změnit dávku jedné složky, nejde to bez simultánní změny druhé složky (3–4, 12). Bazální inzulinová analoga aplikovaná jednou týdně Ukazuje se, že minimálně 25 % pacientů s DM2 vyžaduje inzulinoterapii. Nicméně i po jejím zahájení stejně významná část těchto pacientů nedosáhne adekvátní metabolické kontroly. Důvodem může být odkládání iniciace inzulinoterapie ze strany lékaře, komunikační problémy mezi lékařem a pacientem, strach z hypoglykemie a/nebo váhového přírůstku a dále nutnost titrace dávky inzulinu, což může být pro některé pacienty složité. A samozřejmě je zde i sama nezbytnost injekční aplikace inzulinu, která může velmi významně snižovat u některých pacientů adherenci k léčbě. To, že je potřeba se situací zabývat, potvrzují data z USA, která dokladují dokonce zhoršování výsledků pacientů v posledních letech, a to i přes rozvoj moderních antidiabetik a technologií. V letech 2007–2010 dosáhlo glykovaného hemoglobinu pod 53 mmol/mol 57,4 % amerických pacientů s DM2, kdežto v letech 2015–2018 to bylo pouze 50,5 % (13). Logistiku inzulinoterapie mohou významně usnadnit bazální inzuliny, které se aplikují 1× týdně (3. generace bazálních inzulinových analog). V současné době se jedná o preparáty ikodek a tzv. basal insulin Fc (BIF) alias insulin efsitora alfa. Tyto inzuliny se mohou uplatnit nejen u pacientů s DM2, ale i u těch s DM1, kteří mají problémy s adherencí k léčbě (1, 14). Ikodek má změněné 3 aminokyseliny a má, podobně jako inzulin degludek, připojenou na pozici C20 kyselinu ikosanovou. Tato chemická úprava vede k tomu, že ikodek má nižší afinitu k inzulinovému receptoru, je snížena jeho enzymatická degradace a je zlepšena jeho rozpustnost. Připojení uvedené mastné kyseliny umožňuje silnou, nekovalentní, ale reverzibilní vazbu na albumin. Takto vzniká neaktivní depo, ze kterého jsou inzulinové molekuly pomalu uvolňovány. Poločas ikodeku je 8,2 dne. Koncentrace inzulinu je proporcionální aplikované dávce a nezáleží přitom na místu aplikace (15). Zcela jinak je konstruován BIF, jehož základem je IgG-Fc fúzní technologie, která byla použita např. v případě etanerceptu nebo z diabetologických léčiv u dulaglutidu. V případě BIF je homodimer inzulinové molekuly kovalentně fúzován s Fc částí imunoglobulinu IgG2. Přitom imunoglobulin IgG patří spolu s albuminem k plazmatickým bílkovinám s nejdelším poločasem, který je 20 dnů. Kromě toho má BIF i změněné některé aminokyseliny, což zajišťuje chemickou a fyzikální stabilitu a snižuje receptorovou afinitu. Výsledkem je opravdu neuvěřitelný poločas 17 dnů a velmi plochý profil jeho účinku (16). Obě léčiva dosáhla III. fáze klinického zkoušení (RCTs – Randomised Control Trials) a pro ikodek jsou již k dispozici i kompletní výsledky. U něj se v rámci III. fáze jednalo o RCT studie s akronymem ONWARDS (Once Weekly Analogue Exploring Diabetes), kterých bylo provedeno celkem šest. Šestá se přitom týkala pacientů s DM1. Všechny měly jako primární endpoint pokles HbA1c (14). Předmětem posuzování je ve studiích COMBINE i kombinace ikodeku a semaglutidu, zde si na závěry ale musíme ještě počkat. Výsledky II. i III. fáze testování ikodeku jsou shrnuty v podobě metaanalýzy, která říká, že pokles HbA1c u pacientů s DM2 je větší při porovnání s glarginem a je srovnatelný s inzulinem degludek (17). Již v rámci II. fáze bylo u ikodeku prokázáno, že je s výhodou použít na začátku tzv. sytící dávku (v originále „loading dose“), která umožní dosáhnout více času v cílovém rozmezí, a to bez nárůstu počtu/závažnosti hypoglykemií (18). V praxi to znamená, že první dávka ikodeku je dvojnásobná oproti následné standardní dávce. V případě BIF nesou studie III. fáze akronym QWINT (Once Weekly Insulin Therapy), je jich pět, ale souhrnné výsledky ještě nejsou k dispozici (14). Dobrou zprávou je, že u inzulinů ikodek a BIF nebyly zaznamenány závažnější lokální reakce či třeba tvorba protilátek (14, 17). Výsledky jsou tedy slibné, nicméně bude třeba studií z reálné praxe a bylo by určitě dobré, aby tyto studie měly unifikované endpointy a moderní komparátory, tedy aby byly např. rovnou porovnávány tyto inzuliny s analogy 2. generace, a ne první atd. Ostatní vyvíjené inzulinové přípravky s dlouhou dobou působení mají zatím problém s velkou variabilitou v absorpci a účinku. V každodenní běžné praxi se také více neuplatnila například preparáty léčiva s alternativní cestou podání (inhalační) (3). Byť s ohledem na nazální aplikaci inzulinu bych na závěr zmínila zajímavou skutečnost, která dokládá nesmírnou škálu efektu inzulinu a je důkazem, kolik toho ještě o fyziologii jeho působení nevíme. Inzulinová rezistence Ukazuje se, že problém představuje nejen periferní inzulinová rezistence, ale i ta centrální a že obě spolu navíc úzce souvisí. V mozku se nachází inzulinové receptory, i když inzulin pro vstup glukózy do neuronů není potřeba. Inzulin překonává hematoencefalickou bariéru (HEB) tzv. transcytózou vázaný na svůj receptor. V místech, kde není HEB tak výrazná (např. nukleus arcuatus či hypothalamus), jsou důležité pro jeho vychytávání receptory na zvláštních buňkách, tzv. tanycytech. Inzulin nacházíme i v mozkomíšním moku (MMM). Existují dokonce spekulace o tom, že inzulin může být v centrálním nervovém systému v malém množství lokálně produkován. Nižší hladiny inzulinu v MMM přitom mají lidé obézní a celkově ti, co jsou inzulinorezistentní. Tito lidé mají typicky kombinovanou periferní a centrální inzulinovou rezistenci. S věkem rovněž přirozeně klesá transport inzulinu do MMM (19). Dobrou představu o možném významu účinku inzulinu v mozku, a tedy i o důsledcích centrální inzulinové rezistence, poskytl knock-out model cílený na inzulinové receptory v mozku experimentálních hlodavců. Ti měli pak zvýšený příjem potravy, celkově byli obézní, vyvinula se u nich systémová inzulinová rezistence a měli hypertriglyceridemii (20).
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=