86 | ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE / Čes. slov. Farm. 2025;74(2):84-89 / www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Aktuální trendy v inzulinové léčbě bazální inzulin se používal zprvu inzulin NPH. Ani ten ovšem zdaleka nesplňoval požadavky na ideální bazální inzulin. Ideální bazální inzulin by měl mít stabilní, dlouhý a plochý profil působení a měl by mít minimální riziko hypoglykemie. Naopak ideální prandiální inzulin má mít velmi rychlý nástup účinku, ale celková doba jeho působení nemá být zbytečně dlouhá. Tyto požadavky začala naplňovat až tzv. inzulinová analoga, kdy se jako první v roce 1996 dostal na trh rychle působící inzulinový analog lispro (1, 5–8). Inzulin se aplikuje subkutánně, pro intravenózní aplikaci slouží výhradně rychle působící léčiva, a to včetně rychle působících inzulinových analog (1). Vývoj inzulinoterapie do současnosti shrnuje tabulka 1. Inzulinová analoga Inzulinová analoga představují chemicky upravené molekuly lidského inzulinu. Chemická úprava mění vlastnosti inzulinu tak, jak je požadováno. Inzulinová analoga dělíme na rychle působící a na bazální. V běžné praxi dnes již používáme analoga 2. generace. Rychle působící analoga 1. generace představují kromě inzulinu lispro (Humalog) inzuliny aspart (NovoRapid) a glulisin (Apidra). Bazálními analogy 1. generace jsou inzuliny detemir (Levemir) a glargin (U100, Lantus). Mezi bazální analoga 2. generace řadíme inzuliny glargin U300 (Toujeo) a degludek (Tresiba). Rychle (resp. ultrarychle) působícími analogy 2. generace jsou faster aspart (Fiasp) a lispro-aabc (Lyumjev). První rychlý analog lispro byl vytvořen tak, že na 28. a 29. aminokyselině B řetězce jsou substituovány lysin a prolin. Výsledkem je snížená tendence k tvorbě hexamerů a inzulin se proto vstřebává z podkoží rychleji než klasický rozpustný humánní inzulin (3). Naopak v případě prvního bazálního analoga glarginu U-100 bylo docíleno předvídatelnějšího, delšího a ploššího účinku ve srovnání s NPH inzulinem změnou na 21. pozici řetězce A (glycin) a přidáním argininu na 31. a 32. pozici řetězce B. Inzulin glargin je plně rozpustný při kyselém pH (4,0), a takto je také aplikován. Při neutrálním pH má Tab. 1. „Evoluce“ inzulinoterapie (připraveno podle 5–8) 1921 Objev inzulinu. 1922 První pacient dostává injekci inzulinu. Eli Lilly & Co. začíná s přípravou komerční výroby inzulinu, problémem je nedostatek zvířecích slinivek a až 25% variabilita účinku mezi jednotlivými vyrobenými šaržemi. Situaci zlepší až vývoj izoelektrické precipitace, která je schopna snížit tuto variabilitu na 10 %. První komerční preparát inzulinu Illetin se dostává na trh v polovině roku 2023. 1923 Za objev inzulinu byla udělena Nobelova cenu za fyziologii a lékařství doktoru Fredericku Bantingovi a prof. Johnu Macleodovi. 1923 Inzulin se dostává do Evropy – August Krogh z Kodaňské univerzity získává autorizaci od Univerzity v Torontu, aby přenesl výrobu do Skandinávie a v témže roce Nordisk Insulin Laboratory začíná s jeho výrobou v Evropě. 1936 Prodloužení účinku inzulinu pomocí protaminu (idea dánského chemika Hagedorna) a zinku (Kanaďané Scott a Fisher), první takové inzuliny s prodlouženým účinkem představila v tomto roce Novo Nordisk Pharmaceuticals, Inc. 1950 Středně dlouho působící NPH (Neutral Protamine Hagedorn) inzulin. 1954 Amorfní inzuliny lente (semi-lente, lente a ultralente), jejich farmakokinetika a efekt záležely na obsahu zinku. 1958 Za práci na stanovení primární struktury proteinů, zvláště pak inzulinu, udělena Nobelova cena za chemii Fredericku Sangerovi. 1963 Vytvořen prototyp inzulinové pumpy Dr. Arnoldem Kadishem. 1978 Chromatograficky čištěné zvířecí inzuliny (tzv. monokomponentní, značené MC). 1978 David Goeddel s kolegy v laboratořích Genentech připravil první lidský inzulin vyrobený rekombinantní technologií. Následně pak Eli Lilly & Co. podepisuje s Genentechem dohodu o využití rekombinantní technologie pro komerční výrobu inzulinu. 1979 První komerčně dostupná inzulinová pumpa. První „nositelnou“ inzulinovou pumpu představil předtím v roce 1976 Dean Kamen. 1981 Semisynteticky připravený lidský inzulin. 1982 Lidský inzulin získaný rekombinantní technologií (Humulin) se dostává na trh. 1985 Inzulinové pero NovoPen®. 1993 Výsledky studie DCCT jasně ukázaly na vztah mezi kompenzací diabetu a vznikem chronických komplikací diabetu a na nutnost používat u pacientů s diabetem 1. typu výhradně intenzifikovaný inzulinový režim. 1996 První rychlý inzulinový analog (lispro); následovaly pak aspart (2000), glulisine (2004). 21. století 2000 První bazální inzulinový analog (glargin); detemir je schválen v roce 2005. 2006 MiniMed představuje „the MiniMed Paradigm REAL-Time system“ propojující inzulinovou pumpu se systémem kontinuální monitorace koncentrace glukózy. 2006–2007 Inhalační inzulin Exubera (2014 pak Afrezza). 2015 Bazální inzulinová analoga 2. generace. 2016 Biosimilární bazální inzulinový analog*. 2016 FDA (U.S. Food and Drug Administration) schvaluje kombinované přípravky bazální inzulinový analog + GLP-1 receptorový agonista (degludek + liraglutid resp. glargin + lixisenatid). 2017 FDA schvaluje první inzulinovou pumpu s funkcí hybridní uzavřené smyčky, tj. MiniMed 670G s glukózovým senzorem Guardian 3. 2018 Biosimilární rychlý inzulinový analog*. ? Bazální inzuliny aplikovatelné 1× týdně (fáze III již vyhodnocena pro ikodek). Legenda tabulky Éra zvířecích inzulinů Éra lidského inzulinu Éra inzulinových analog * Pozn. Na sklonku 20. let tohoto století se objevují také tzv. biosimilární inzuliny. Biosimilární lék má účinek podobný referenčnímu léčivu. Základním požadavkem pro jeho klinické použití je průkaz jeho bezpečnosti a účinnosti. Výhodou je nižší cena. Smyslem vývoje těchto léčiv je zajistit dostupnost inzulinu všem, kdo ho potřebují.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=