Česká a slovenská Czech and Slovak Pharmacy ČASOPIS ČESKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI A SLOVENSKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI JOURNAL OF THE CZECH PHARMACEUTICAL SOCIETY AND THE SLOVAK PHARMACEUTICAL SOCIETY AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Farmakoterapie chronického srdečního selhání – minimum pro farmaceuty Management gastrointestinálních nežádoucích účinků onkologické farmakoterapie – část 1: Průjem, zácpa, mukozitida a anorexie Kontaminace léčiv nitrosaminy, staronový problém PŘEHLEDOVÉ PRÁCE Nástroje používané k hodnocení inhalační techniky u pacientů s chronickým obstrukčním onemocněním plic – přehled literatury PRO PRAXI KLINICKÉHO FARMACEUTA Přídatná léčba poruch chování u pacientů s kognitivním deficitem SAMOLÉČBA Farmaceutická péče u pacientů s bolestí v krku nevyžadující lékařskou péči ZDRAVOTNICKÉ PROSTŘEDKY Zdravotnické prostředky v hojení ran V: Speciální typy náplastí II FARMACIE 4 ROČNÍK 73 PROSINEC 2024 SPOJILI JSME SÍLY Farmacie pro praxi a Česká a slovenská farmacie pod jednou hlavičkou Z OBSAHU: PRO PRAXI
| 211 / Čes. slov. Farm. 2024;73(4):211 / ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE www.csfarmacie.cz ÚVODNÍK K 55. výročí založení Farmaceutické fakulty UK v Hradci Králové K 55. výročí založení Farmaceutické fakulty UK v Hradci Králové Uplynulých pět let bylo na jednu stranu velmi obtížných nejen pro naši fakultu – jen co jsme se jako společnost oklepali z koronavirové pandemie, zaútočila ruská vojska na Ukrajinu a začal největší konflikt v Evropě od druhé světové války. Na druhou stranu došlo v tomto období k události, která je pro fakultu bezesporu druhou nejvýznamnější hned po jejím založení. V roce 2023 byla zahájena dostavba kampusu naší a hradecké lékařské fakulty (projekt MEPHARED 2) na Zborovské ulici v sousedství Fakultní nemocnice Hradec Králové, kam by se měla fakulta v roce 2026 kompletně přestěhovat a opustit tak stávající budovy v ulici Akademika Heyrovského. Celkem bude vybudováno přes 70 tis. m2 užitných ploch, díky kterým fakulta po mnoha letech získá tolik potřebné moderní prostory pro rozvoj kvalitní výzkumné a výukové činnosti v oblasti farmaceutických a biomedicínských věd a pro rozvoj činností spojených se 3. rolí univerzity. Během podzimu 2023 došlo na stavbě k zajímavému objevu několika velkých zkamenělých kmenů o celkové hmotnosti přes 25 tun. Po zběžném ohledání se zdálo, že nebudou nijak archeologicky zajímavé, a už vznikaly plány na jejich vystavení v naší Zahradě léčivých rostlin. Ukázalo se však, že kmeny nesly stopy po opracování člověkem a že by se mohlo jednat o polotovary tzv. monoxylů, tedy lodí vyrobených z jednoho kusu kmene, a tak skončily v areálu depozitáře královéhradeckého Muzea východních Čech v Jaroměři. Vlajkovou lodí fakulty ve výukové činnosti byl a přirozeně je pětiletý magisterský studijní program farmacie. V roce 2019 byla provedena poměrně výrazná inovace studijního plánu, která vedla k redukci přípravných předmětů v nižších ročnících a k výraznému posílení klinických a na pacienta zaměřených disciplín ve vyšších ročnících studia. Zároveň byly znovuzavedeny průběžné státní zkoušky. V roce 2024 pak došlo na poli výukové činnosti k poměrně zásadní události, kdy po více než dvaceti letech přibyl ke stávající farmacii a laboratorní diagnostice ve zdravotnictví, resp. bioanalytické laboratorní diagnostice ve zdravotnictví, nový bakalářský studijní program Léčivé rostliny a nutraceutika. V posledním období zaznamenala naše fakulta několik významných úspěchů ve výukové a vědecké činnosti. Mezi nejvýznamnější patří schválení projektu výzvy „Špičkový výzkum“ Operačního programu Jan Amos Komenský s názvem Nové technologie pro translační výzkum ve farmaceutických vědách (NETPHARM). V letech 2024–2027 tak bude Farmaceutická fakulta UK v Hradci Králové koordinovat výzkum a vývoj léčiv v celkové hodnotě bezmála půl miliardy Kč. Hlavním řešitelem, resp. odborným garantem celého projektu, je prof. Petr Pávek z Katedry farmakologie a toxikologie. Mnoho významných ocenění v uplynulém období získali i naši studenti či absolventi doktorského studia. Asi nejvýznamnější byl v roce 2021 zisk prestižní České hlavy v kategorii Doctorandus PharmDr. Martinou Hákovou, Ph.D., za její výzkum využití nanomateriálů ve farmaceutické analýze a obecně v analytické chemii. Hned čtyři absolventi naší fakulty, Dr. Tomáš Smutný, Dr. Martina Háková, Dr. Ivone Cristina Igreja Sá a konečně Dr. Aneta Kholová, získali prestižní cenu Dimitrise N. Chorafase udělovanou ve spolupráci s izraelským Weizmannovým vědeckým institutem nejlepšímu absolvujícímu doktorandovi v daném roce. Historicky bylo oceněno celkem 10 absolventů Univerzity Karlovy, naše fakulta tak má úžasný 40% podíl mezi oceněnými. Mezi zaměstnanci fakulty nám udělalo velkou radost několik ocenění prof. Františka Švece z Katedry analytické chemie, který získal Cenu Neuron, Cenu Františka Běhounka, Zlatou medaili Univerzity Karlovy a mnohá další ocenění za svůj celoživotní přínos k rozvoji analytické chemie. Nejnovějším úspěchem je zisk České hlavy prof. Petrem Pávkem, konkrétně ceny Lorem, tedy za objev či mimořádný počin z oblasti zdravotnictví, lékařské péče, farmacie a oborů zabývajících se lidským zdravím, či za původní léčebný postup, a to jak v základním, tak aplikovaném výzkumu. Za zmínku jistě stojí i zisk ceny dr. Františka Ulricha, nejvyššího ocenění města Hradec Králové, prof. Jaroslavem Dršatou. Věřím, že následující roky v novém kampusu přinesou fakultě další rozvoj a úspěchy ve výukové i výzkumné činnosti. Quod bonum, felix, faustum, fortunatumque eveniat. doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
212 | www.csfarmacie.cz ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE OBSAH článek najdete po přihlášení na webu www.csfarmacie.cz Obsah ÚVODNÍK / EDITORIAL K 55. výročí založení Farmaceutické fakulty UK v Hradci Králové JaroslavRoh----------------------------------------------------211 AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE / CURRENT PHARMACOTHERAPY Farmakoterapie chronického srdečního selhání – minimum pro farmaceuty Pharmacotherapy of chronic heart failure – essential summary for pharmacists ZdeněkMonhart--------------------------------------------------216 Management gastrointestinálních nežádoucích účinků onkologické farmakoterapie – část 1: Průjem, zácpa, mukozitida a anorexie Management of gastrointestinal side effects of cancer pharmacotherapy: Part 1: Diarrhoea, constipation, mucositis and anorexia JanJuřica,MiroslavTurjap---------------------------------------------222 Kontaminace léčiv nitrosaminy, staronový problém Contamination of drugs with nitrosamines, a restored problem MartinDoležal,PetrKastner--------------------------------------------228 PŮVODNÍ PRÁCE / ORIGINAL ARTICLES Rising consumption of anticoagulants in Central and Eastern European countries in the period 2007–2019 Rostoucí spotřeba antikoagulancií v zemích střední a východní Evropy v letech 2007–2019 Kateřina Malá-Ládová, Helena Šťastná Koblihová, Eva Zimčíková, Anna Oleárová, Ria Benko, Maria Matuz, Reka Viola, Katarina Gvozdanovic, Pero Draganic, Irina Iaru, Josef Malý PŘEHLEDOVÉ PRÁCE / REVIEW ARTICLES Nástroje používané k hodnocení inhalační techniky u pacientů s chronickým obstrukčním onemocněním plic – přehled literatury Evaluation tools used for assessing inhalation technique in patients with chronic obstructive lung disease – a literature review Gabriela Strnadová, Tereza Hendrychová, Vladimír Koblížek, Vratislav Sedlák, Josef Malý - - - - - - - - - - 234 PRO PRAXI KLINICKÉHO FARMACEUTA / FOR THE PRACTICE OF A CLINICAL PHARMACIST Přídatná léčba poruch chování u pacientů s kognitivním deficitem Adjunctive treatment of behavioral disorders in patients with cognitive deficit IvanaTašková----------------------------------------------------246 Z HISTORIE FARMACIE A ZDRAVOTNICTVÍ / HISTORY OF PHARMACY AND MEDICINE Farmaceutika v konventní knihovně benediktinského kláštera Broumov v roce 1801 Pharmaceutical literature in the Broumov Benedictine convent library in the year 1801 Barbora Machová SAMOLÉČBA / SELF MEDICATION Farmaceutická péče u pacientů s bolestí v krku nevyžadující lékařskou péči Pharmaceutical care for patients with sore throat not requiring medical attention LenkaŤupová,TerezaHendrychová,JosefMalý - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - --252
214 | www.csfarmacie.cz ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE OBSAH ZDRAVOTNICKÉ PROSTŘEDKY / MEDICAL DEVICES Zdravotnické prostředky v hojení ran V: Speciální typy náplastí II Medical devices in wound healing V: Special types of wound plasters II BarboraVraníková,AndrejKováčik----------------------------------------261 ZE SPOLEČNOSTI / FROM SOCIETY XXVIII. mezinárodní sympozium o medicinální chemii se letos konalo v Římě MartinDoležal ---------------------------------------------------265 52. mezinárodní konference Syntéza a analýza léčiv se vydařila MartinDoležal ---------------------------------------------------265 FIREMNÍ INFORMACE / COMPANY INFORMATION Objev nových účinných látek v extraktech z Ginkgo biloba? AndreaSkálová---------------------------------------------------268 Význam vitaminu C v prevenci poruch nervového a imunitního systému Pavel Kostiuk, Lucie Kotlářová, Zdeněk Procházka - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 271 Připravujeme do České a slovenské farmacie Léčivé přípravky moderní terapie v lékárnách Management gastrointestinálních nežádoucích účinků onkologické léčby – část 2: Nauzea, zvracení, imunitně podmíněné gastrointestinální nežádoucí účinky Možnosti mísení směsí pro tobolky pomocí přístrojů v lékárenské praxi Terapie CAR T – role farmaceuta Tirzepatid Pacient s alergickými příznaky a možnosti samoléčby 2025 1 ▼ VYCHÁZÍ V BŘEZNU
Angelini Pharma Česká republika s.r.o. Palachovo náměstí 5, 625 00 Brno, www.angelinipharma.cz www.lecimekasel.cz LÉČÍ, KDE T POTŘEBUJETE Literatura: 1. Aktuální SPC přípravku ERDOMED 225 mg granule pro perorální suspenzi. 2. Pobeha P.: Erdosteín – známa molekula s novými dôkazmi. Nové lieky: časopis o liekoch, 2023;10(2):14–19. 3. DAL NEGRO R. et al.: Erdosteine: Drug exhibiting polypharmacy for the treatment of respiratory diseases. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 2018, 53, 80–85. 4. Zanasi A, et al.: Erdosteine versus N-acetylcysteine in the treatment of exacerbation of chronic bronchopneumopathies. A double blind clinical trial. Med. Praxis 12(4), 207–217; 1991. ERDOMED. S: Erdosteinum 225 mg v 1 sáčku granulí pro přípravu perorální suspenze. I: K léčbě dospělých a dospívajících ve věku od 12 let. Akutní a chronické onemocnění horních a dolních cest dýchacích (bronchitidy, rhinitidy, sinusitidy, laryngofaryngitidy, exacerbace chronické bronchitidy, CHOPN, hypersekreční astma bronchiale, bronchiektazie). Stabilní chronická bronchitida i u kuřáků, prevence rekurentních infekčních epizod. K adjuvantní léčbě s antibiotiky v případech exacerbace s bakteriální infekcí, prevence respiračních komplikací po chirurgickém zákroku. KI: Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku a na látky obsahující volné SH skupiny. Jaterní poruchy a renální insuficience (Clkr <25 ml/min), homocysteinurie. ZU: Současné podávání přípravku s antitusiky nemá racionální opodstatnění a může způsobit akumulaci sekretů v bronchiálním stromu se zvýšením rizika superinfekce či bronchospasmu. Obsahuje sacharózu. Bez porady s lékařem přípravek užívat nejdéle 7 dní. NÚ: Méně často bolest hlavy, nevolnost, zvracení, bolest v nadbřišku, pruritus, kopřivka. IT: Erdostein potencuje účinek některých antibiotik (např. amoxicilinu, klarithromycinu). Byl prokázán synergický účinek s budesonidem a salbutamolem. TL: Přípravek nemá být v těhotenství a při kojení užíván. D: Dospělí 2 - 3x denně 1 sáček. Dospívající nad 12 let (30 kg) 2× denně 1 sáček. DRR: Angelini Pharma Česká republika s.r.o., Palachovo náměstí 799/5, 625 00 Brno, Česká republika. Reg.č.: 52/047/96-C. Uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Datum poslední revize textu SPC: 5. 11. 2020. Přípravek není vázán na lékařský předpis a není hrazen zdravotními pojišťovnami. Seznamte se prosím se Souhrnem údajů o přípravku (SPC). Léčba akutních a chronických onemocnění horních a dolních cest dýchacích1 Mukomodulační, Antibakteriální, Protizánětlivý, Antioxidační 1, 3 Snižuje viskozitu hlenu a frekvenci kašle a to již po 2 dnech4 Bronchoprotektivum – působí protektivně proti zhoršení onemocnění dýchacích cest1, 2 Podpůrná léčba s ATB v případě bakteriální infekce1, 3 Dobrý bezpečnostní profil1 ATB Erdostein 4 ÚČINKY 24_08_01_24911
216 | ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE / Čes. slov. Farm. 2024;73(4):216-221 / www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Farmakoterapie chronického srdečního selhání – minimum pro farmaceuty https://doi.org/10.36290/csf.2024.039 Farmakoterapie chronického srdečního selhání – minimum pro farmaceuty Zdeněk Monhart Interní oddělení a urgentní příjem, Nemocnice Znojmo Lékařská fakulta Masarykovy univerzity, Brno Srdeční selhání je závažné a život ohrožující onemocnění, které je charakterizováno významnou morbiditou a mortalitou, snížením funkční kapacity a kvality života a v neposlední řadě přináší značnou ekonomickou zátěž pro zdravotní a sociální systém. Nejnovější kardiologické doporučené postupy rozšířily doporučenou farmakoterapii pro pacienty se srdečním selháním se sníženou systolickou funkcí levé komory na 4 základní pilíře: blokátory systému renin-angiotenzin-aldosteron (ACE inhibitory, sartany nebo sacubitril/valsartan), glifloziny, betablokátory a antagonisty mineralkortikoidních receptorů, s přidáním diuretik v případě retence tekutin. Novinkou je také doporučení současného nasazení více lékových skupin a jejich velmi rychlá titrace v průběhu týdnů. V případě srdečního selhání se zachovanou systolickou funkcí levé komory jsou základním léčivem glifloziny s přidáním dalších výše uvedených lékových skupin. Vzhledem k rozdílným doporučením i úhradovým podmínkám léčby u různých typů srdečního selhání se sekvence nasazování doporučené medikace liší, při vedení léčby také zohledňujeme přítomné komorbidity, které se na rozvoji srdečního selhání mohou podílet. Aktuální doporučené postupy také výrazně mění přístup k nasazování a titraci jednotlivých léčiv, které pacientům v této indikaci předepisujeme. Znalost aktuální strategie léčby různých typů srdečního selhání je důležitá nejen pro předepisující lékaře, ale také pro farmaceuty. Klíčová slova: srdeční selhání, farmakoterapie, doporučené postupy. Pharmacotherapy of chronic heart failure – essential summary for pharmacists Heart failure is a severe and life-threatening condition with significant morbidity and mortality, a reduction in functional capacity and quality of life, and, importantly, heart failure is a substantial social and economic burden. The latest significant advances in therapy have established the recommended pharmacotherapy for patients with heart failure with reduced left ventricular systolic function with fourkey medication classes in each patient: renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors (ACE inhibitors, sartans, or sacubitril/valsartan), SGLT2 inhibitors (gliflozins), beta-blockers, and mineralocorticoid receptor antagonists, with diuretics added in cases of fluid retention. Current guidelines also recommend the the rapid initiation and titration of guidelines directed medical therapy. . For heart failure with preserved left ventricular systolic function, gliflozins are now the cornerstone od therapy, with the addition of other drug classes mentioned above. Management of heart failure associated comorbidities is an important part of relevant treatment. The reimbursement conditions can vary based on different types of heart failure can vary, and the sequence of medication initiation differs.; Current guidelines significantly innovate the approach to the initiation and titration of guidelines directed medical therapy. Understanding the current treatment strategy for different types of heart failure is important not only for prescribing physicians but also for pharmacists. Key words: heart failure, pharmacotherapy, guidelines. MUDr. Zdeněk Monhart, Ph.D. Interní oddělení a urgentní příjem, Nemocnice Znojmo zdenek.monhart@nemzn.cz Cit. zkr: Čes. slov. Farm. 2024;73(4):216-221 Článek přijat redakcí: 2. 9. 2024 Článek přijat po recenzích: 11. 11. 2024
| 217 / Čes. slov. Farm. 2024;73(4):216-221 / ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Farmakoterapie chronického srdečního selhání – minimum pro farmaceuty Srdeční selhání je medicínský i populační problém Chronické srdeční selhání je syndrom, při kterém různá kardiovaskulární onemocnění vedou k poruše srdeční funkce, v jejímž důsledku i přes dostatečné plnění klesá minutový srdeční výdej a srdce není schopno pokrýt potřeby organismu. Diagnózu srdečního selhání stanovíme, pokud jsou přítomny symptomy srdečního selhání (dušnost v klidu nebo při zátěži, slabost, únavnost), dále objektivní známky srdečního selhání (tachykardie, tachypnoe, cvalový rytmus, chrůpky, pleurální výpotek, periferní otoky atd.) a prokázaná porušená srdeční funkce v klidu (objektivně dokumentovaná při echokardiografii či jiné zobrazovací metodě, zvýšené natriuretické peptidy). V případě, že je diagnóza sporná, k jejímu potvrzení by měla být přítomna také odpověď na léčbu. Srdeční selhání je v naší stárnoucí populaci častou diagnózou. Zatímco incidence srdečního selhání se již v rozvinutých zemích příliš nezvyšuje, jeho prevalence stoupá. Toto souvisí s celkovým stárnutím populace a také s pokroky v kardiologické akutní péči a kardiovaskulární farmakoterapii. Podle dat z projektu Evropské kardiologické společnosti Heart Failure Association Atlas je prevalence srdečního selhání v České republice 21 pacientů s touto diagnózou na 1 000 obyvatel (1) (Obr. 1). Ze stejného zdroje je také údaj o počtu hospitalizací z důvodu srdečního selhání – pro Českou republiku je to 4 150 hospitalizačních případů na 1 milion obyvatel, s průměrnou dobou hospitalizace 8 dnů. Vzhledem k počtu nemocných s touto chronickou diagnózou nemohou dispenzarizaci a další péči o tyto pacienty zajistit pouze internisté a kardiologové, ale podílejí se na ní jak praktičtí lékaři, tak i specialisté dalších odbornosti – ve stále vyšší míře také geriatři. Srdeční selhání je závažné a život ohrožující onemocnění, které je charakterizováno významnou morbiditou a mortalitou, snížením funkční kapacity a kvality života, a v neposlední řadě představuje značnou ekonomickou zátěž pro zdravotní a sociální systém. Klasifikace srdečního selhání Srdeční selhání můžeme rozdělit podle funkční třídy, tedy podle výkonnosti pacienta – nejpoužívanější je stále NYHA klasifikace (New York Heart Association) (2) (Obr. 2). Další možnou klasifikací je rozdělení pacientů podle pokročilosti jejich onemocnění. Z tohoto pohledu jsou nejkomplexnější společná doporučení amerických kardiologických asociací (AHA/ACC). Na rozdíl od doporučeného postupu publikovaného Evropskou kardiologickou společností (ESC) je zde jako první stadium již uvedena skupina pacientů ještě bez symptomů a strukturálních změn myokardu, tedy ti, kteří jsou zatím „pouze“ v riziku rozvoje srdečního selhání. Je tak dostatečně zdůrazněno kontinuum od pacientů s riziObr. 1. Prevalence srdečního selhání na 1 000 obyvatel; upraveno podle (1) Obr. 2. NYHA klasifikace pacientů s chronickým srdečním selháním; upraveno podle (2) NYHA Definice Činnost VO2max (orientačně) Třída I bez omezení činnosti; každodenní námaha nepůsobí pocit vyčerpání; palpitace nebo dušnost nemocní zvládnou běžnou tělesnou aktivitu včetně rychlé chůze či běhu 8 km/h > 20 ml/kg/min Třída II menší omezení tělesné činnosti; každodenní námaha vyčerpává; způsobuje dušnost; palpitace nemocní zvládnou lehkou tělesnou aktivitu, ale běžná již vyvolává únavu či dušnost 16–20 ml/kg/min Třída III značné omezení tělesné činnosti; již nevelká námaha vede k vyčerpání, dušnosti nebo palpitacím; v klidu bez obtíží nemocní jsou dušní či unavení při základních činnostech, jako je oblékání, mytí apod. 10–16 ml/kg/min Třída IV obtíže při jakékoliv tělesné činnosti invalidizují; dušnost nebo palpitace se objevují i v klidu nemocní mají klidové obtíže a jsou neschopni samostatného života < 10 ml/kg/min VO2max – maximální (vrcholová) spotřeba kyslíku
218 | ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE / Čes. slov. Farm. 2024;73(4):216-221 / www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Farmakoterapie chronického srdečního selhání – minimum pro farmaceuty kovými faktory (Stadium A) a pacientů dosud bez symptomů nebo známek selhání, ale již se strukturálními změnami myokardu (Stadium B), přes ty symptomatické (Stadium C) až k pokročilému srdečnímu selhání (Stadium D) (3). Další klasifikací, která je pro péči o tyto pacienty naprosto zásadní, je rozdělení podle ejekční frakce levé komory (EF LK). Podle této klasifikace řídíme svůj léčebný postup také z hlediska použité farmakoterapie. HFrEF – srdeční selhání s redukovanou EF = se sníženou systolickou funkcí levé komory (srdeční selhání je v tomto případě způsobeno poklesem stažlivosti myokardu levé komory srdeční) EF LK ≤ 40 %. HFmrEF – srdeční selhání s mírně redukovanou EF = s mírně sníženou systolickou funkcí levé komory EF LK 41–49 %. HFpEF – srdeční selhání se zachovanou EF = systolická funkce levé komory není snížena (srdeční selhání je v tomto případě způsobeno omezením poddajnosti a roztažitelnosti myokardu levé komory srdeční – při zachování normální stažlivosti) EF LK ≥ 50 %. Farmakoterapie chronického srdečního selhání Znalost aktuálních diagnostických a především léčebných postupů v péči o tyto pacienty je důležitá pro všechny lékaře. Přístup k farmakoterapii srdečního selhání v praxi vychází z doporučených postupů pro péči o pacienty s akutním a chronickým srdečním selháním, které reflektují nejnovější poznatky lékařské vědy a jsou postaveny na principech medicíny založené na důkazech (3, 4, 5). Možnosti farmakoterapie srdečního selhání prodělaly v posledních desetiletích zásadní pokrok. Od prvních léčiv s prokázaným účinkem (vazodilatační látky) se možnosti léčby rozšířily do konce 20. století o betablokátory (BB), ACE inhibitory (ACE I) a spironolakton. Na další pokrok v léčbě chronického srdečního selhání jsme čekali více než deset let – do léčby byl uveden ivabradin, a především dosud jediný zástupce inhibitorů angiotenzinového receptoru a neprilysinu (ARNI) – sakubitril/valsartan. Zásadní pokrok však nastal v posledních několika letech, kdy jsme získali údaje o pozitivním vlivu léčby gliflozinů (SGLT2 inhibitorů) na prognózu pacientů s chronickým srdečním selháním (6) (Obr. 3). Tato data máme nyní k dispozici pro dapagliflozin a empagliflozin – a SGLT2 inhibitory jsou nyní jedněmi ze základních léčiv v léčbě těchto pacientů. Jako jediné mají přesvědčivé údaje pro pozitivní účinek ve všech kategoriích srdečního selhání – bez ohledu na hodnotu EF LK. Tato léčiva, která byla primárně určena, které byly primárně určeny pro léčbu diabetu 2. typu, se tak staly léčivem kardiologickým (a v současnosti navíc i nefrologickým). Srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory Všichni symptomatičtí pacienti se srdečním selháním se sníženou EF LK (HFrEF) mají být léčeni čtyřmi základními lékovými skupinami – takzvanými „pilíři léčby“ (samozřejmě pokud není některé z léčiv kontraindikováno kontraindikován). Léčba je založena na 1) inhibici renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS), 2) podávání betablokátorů, 3) antagonistů mineralkortikoidních receptorů (MRA) a 4) gliflozinů (7) (Obr. 4). Pro správné vedení léčby musíme znát doporučené molekuly v rámci jednotlivých lékových skupin – ne všechny ACEI nebo betablokátory jsou doporučeny pro léčbu tohoto typu srdečního selhávání – například perindopril nebo betaxolol nejsou určeny pro tuto indikaci (Tab. 1). Pro inhibici renin-angiotenzin-aldosteronového systému v této indikaci aktuální odborná doporučení preferují sakubitril/valsartan před ACEI a doporučují jej jako léčivo první volby, sartany (ARB) jsou doporučeny až při nemožnosti podávat ARNI nebo ACEI. Součástí léčby HFrEF bývají velmi často také kličková diuretika, která indikujeme při retenci tekutin a podáváme je ke zlepšení symptomů srdečního selhání. Pokud je pacient při léčbě základními skupinami léčiv (1–4) stabilizovaný, bez známek retence tekutin, nemusí být jejich podávání nutné a diuretika použijeme v případě potřeby jen nárazově, na druhou stranu pro většinu nemocných s HFrEF jsou nezbytnou součástí pravidelně užívané medikace. Jak bylo již zmíněno výše, některé z doporučených lékových skupin mají své kontraindikace, které je nutno respektovat. Nejčastěji se týkají závažnějšího stupně renální insuficience, která může být limitací pro podávání spironolaktonu nebo SGLT2 inhibitorů, trvající hyperkalemie rovněž představuje omezení pro léčbu MRA nebo pro titraci dávky ARNI či ACEI. U řady pacientů s HFrEF jsme v titraci limitováni nízkými hodnotami krevního tlaku (TK), proto dávky postupně zvyšujeme buď na cílové (tedy maximální dávky 1980 Vazodilatační látky hydralazin/nitráty ACE inhibitory V-HeFT / A-HeFT CONSENSUS / SOLVD CIBIS II / MERIT / COPERNICUS RALES / EMPHASIS CARE-HF / MADIT-CRT / RAFT MADIT II / SCD-HEFT / DANISH SHIFT PARADIGM-HF DAPA-HF EMPEROR-Reduced VERICIGUAT / GALACTIC Betablokátory Antagonisté mineralkortikoidních receptorů Implantabilní kardioverter/de brilátor Resynchronizační terpie Dlouhodobé implantabilní oběhové podpory Sacubitril/valsartan SGLT2 inhibitory Vericiguat Omecamtiv mecarbil 1990 2000 2010 2020 Obr. 3. Vývoj farmakoterapie pacientů s chronickým srdečním selháním; upraveno podle (6)
| 219 / Čes. slov. Farm. 2024;73(4):216-221 / ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Farmakoterapie chronického srdečního selhání – minimum pro farmaceuty u jednotlivých léčiv), nebo na maximální tolerované dávky, abychom nezpůsobili symptomatický pokles TK. Dosažené hodnoty TK bývají u pacientů s HFrEF tedy zpravidla nižší než u pacientů léčených stejnými či podobnými léčivy pro arteriální hypertenzi – zatímco u pacienta s hypertenzí nesnižujeme TK pod 120/70 mm Hg (u starších pacientů jej ponecháváme i vyšší), při léčbě chronického srdečního selhání mají pacienti často dlouhodobě hodnoty systolického TK nižší, a nezřídka se pohybují kolem 100 mm Hg. Pokud tyto hodnoty pacient dobře toleruje, dávky medikace nesnižujeme. Znalost tohoto rozdílného přístupu je důležitá pro pacienta a jeho okolí, ale také pro všechny zdravotnické profese podílející se na péči, tedy i pro farmaceuty. Ivabradin přidáváme do kombinace k výše uvedeným léčivům u symptomatických pacientů s chronickým srdečním selháním, kteří mají sinusový rytmus a při maximální tolerované dávce betablokátorů mají tepovou frekvenci nad 70/min. Vericiguat je určen pro pacienty, kteří v nedávné době prodělali akutní dekompenzaci chronického srdečního selhání – v takovém případě jej přidáváme do kombinace ke čtyřem základním skupinám léčiv a diuretiku. Jaké je aktuální postavení digoxinu – historicky prvního účinného léčiva v léčbě chronického srdečního selhání? V současnosti je užíván takřka výhradně jako antiarytmikum ke kontrole srdeční frekvence u pacientů s fibrilací síní. V léčbě chronického srdečního selhání lze podávání digoxinu zvážit u těžce symptomatických pacientů se sinusovým rytmem, kteří jsou symptomatičtí i přes užívání výše uvedených modernějších léčiv. V posledních letech se také změnil přístup k zahajování farmakoterapie srdečního selhání. V minulosti byla obvyklým postupem konvenční seLéčba HFrEF stadium C ARNI + betablokátor + MRA + SGLT2 inhibitor Pacienti s retencí tekutin NYHA II-IV Titrovat Kličkové diuretikum Hydralazin + izosorbid dinitrát Ivabradin Vericiguat Přidat Přidat Přidat Pacienti se sinusovým rytmem s klidovou srdeční frekvencí > 70/min přes maximální tolerovanou dávku betablokátoru NYHA II-IV Vysoce rizikoví pacienti léčení výše uvedenými léčivy s nedávným závažným zhoršením srdečního selhání Afro-američtí pacienti trvale symptomatičtí přes výše uvedenou léčbu Obr. 4. Doporučený postup léčby pacientů s HFrEF; upraveno podle (7) Tab. 1. Doporučené dávkování léčiv u pacientů s HFrEF; upraveno podle (4) Počáteční dávka Cílová dávka ACE inhibitory Kaptopril 6,25 mg 3× denně 50 mg 3× denně Enalapril 2,5 mg 2× denně 10–20 mg 2× denně Lisinopril 2,5–5 mg 1× denně 20–35 mg 1× denně Ramipril 2,5 mg 2× denně 5 mg 2× denně Trandolapril 0,5 mg 1× denně 4 mg 1× denně ARNI Sakubitril-valsartan 49/51 mg 2× denně 97/103 mg 2× denně Betablokátory Bisoprolol 1,25 mg 1× denně 10 mg 1× denně Karvedilol 3,125 mg 2× denně 25 mg 2× denně Metoprolol sukcinát 10 mg 1× denně 200 mg 1× denně Nebivolol 12,5–25 mg 1× denně 10 mg 1× denně MRA Spironolakton 25 mg 1× denně 50 mg 1× denně Eplerenon 50 mg 1× denně 50 mg 1× denně SGLT2 inhibitory Dapagliflozin 10 mg 1× denně 10 mg 1× denně Empagliflozin 10 mg 1× denně 10 mg 1× denně Ostatní Kandesartan 4 mg 1× denně 32 mg 1× denně Losartan 50 mg 1× denně 150 mg 1× denně Valsartan 40 mg 2× denně 160 mg 2× denně Ivabradin 5 mg 2× denně 7,5 mg 2× denně Vericiguat 2,5 mg 1× denně 10 mg 1× denně Digoxin 0,0625 mg 1× denně 0,25 mg 1× denně
220 | ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE / Čes. slov. Farm. 2024;73(4):216-221 / www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Farmakoterapie chronického srdečního selhání – minimum pro farmaceuty kvence postupného nasazování jednotlivých léčiv s pomalou titrací na cílové dávky řádově v průběhu měsíců. Tento postup je nyní nahrazován novou strategií současného zahájení léčby dvěma z doporučených lékových skupin, následuje brzké nasazení dalších dvou stěžejních léčiv v dalších krocích v průběhu 4 týdnů. Titrace na cílové nebo maximálně tolerované dávky probíhá následně (8) (Obr. 5). Pro vedení farmakoterapie je také důležitá znalost doporučení pro postup u pacientů se stoupající EF LK (HFimpEF) – tedy tam, kde díky naší léčbě došlo ke zlepšení hodnot systolické funkce. U těchto pacientů bychom měli pokračovat v léčbě podle doporučení na základě jejich nejnižší předchozí hodnoty EF LK – tedy u pacientů s HFrEF ponecháváme nasazenou léčbu i po normalizaci systolické funkce LK a vymizení symptomů srdečního selhávání. Srdeční selhání s mírně sníženou ejekční frakcí levé komory Pacienti s mírně sníženou systolickou funkcí LK (HFmrEF) by měli být vždy léčeni SGLT2 inhibitory. U symptomatických pacientů je vhodné do terapie dále doplnit některý z betablokátorů určených pro léčbu srdečního selhání, dále ARNI, ACEI nebo ARB. K této léčbě dále přidáváme antagonistu mineralkortikoidních receptorů (MRA). Největší profit z takové komplexní léčby mají pacienti s EF LK v dolní části rozmezí 41–49 %. U pacientů s retencí tekutin je samozřejmě opět indikováno kličkové diuretikum k dosažení dekongesce a udržení normální volemie. Zcela recentně jsou pro pacienty s HFmrEF k dispozici data o zřetelném přínosu prvního nesteroidního MRA – finerenonu, budeme se s ním tedy do budoucna setkávat také v léčbě chronického srdečního selhání (9). Srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí levé komory Skupina pacientů se zachovanou ejekční frakcí LK (HFpEF) je výrazně heterogenní a zahrnuje celou řadu etiologických činitelů, které k tomuto typu srdeční dysfunkce vedou. Možná i proto nemáme tak robustní data o prospěšnosti některých lékových skupin pro tyto pacienty (ve srovnání s těmi se sníženou EF), a doporučení pro jejich léčbu jsou tedy méně rozsáhlá. Ve farmakoterapii symptomatických pacientů se srdečním selháním s nesníženou systolickou funkcí LK jsou opět základním léčivem SGLT2 inhibitory (10) (Obr. 6). Pacienti s retencí tekutin by měli současně užívat kličková diuretika a antagonistu mineralkortikoidních receptorů (MRA). Také pro pacienty s HFpEF máme čerstvá data o prospěšnosti léčby finerenonem (9). Dále je doporučována (především pro ženy, u mužů pro pacienty s EF LK s hodnotou do 60 %) léčba ARNI, pokud není možná, tak léčba sartanem (ARB) (Obr. 3). Na rozdíl od předchozích typů srdečního selhání není u těchto pacientů v indikaci chronického srdečního selhání doporučována terapie betablokátory (BB). Aktuální možnosti farmakoterapie srdečního selhání v úhradových podmínkách ČR Lze farmakoterapii srdečního selhání podle aktuálních doporučení realizovat v klinické praxi v České republice? Jistě ano, ale ne všechna doporučovaná léčiva jsou ve všech indikacích podle doporučených postupů hrazena z veřejného zdravotního pojištění. V některých klinických situacích bohužel narážíme na indikační omezení úhrady. U pacientů s HFrEF nemůžeme léčbu zahájit gliflozinem jako součástí iniciální kombinační léčby – podle indikačního omezení úhrady bychom měli zhodnotit funkční stav po titraci dávek ostatních lékových skupin (ACEI, BB, MRA) a léčbu SGLT2 inhibitorem zahájit až při nadále přetrvávající symptomatologii třídy NYHA II–III. Druhým omezením je limitace pro nasazení sakubitril/valsartanu. Podle doporučených postupů je léčivem první volby v inhibici RAAS pro symptomatické pacienty ve funkční třídě NYHA II–III. Indikační úhradové omezení však nasazení tohoto léčiva podmiňují nedostatečným účinkem předchozí léčby ACE inhibitorem nebo sartanem a již zavedenou léčbou betablokátorem a antagonistou mineralokortikoidního receptoru v cílové dávce dle doporučení nebo v maximální tolerované dávce. V aktuálních doporučených postupech je sakubitril/valsartan doporučován také pro léčbu pacientů s mírně sníženou (EF LK 41–49 %) a zachovanou (EF LK ≥ 50 %) systolickou funkcí. Z veřejného zdravotního pojištění je však toto léčivo hrazeno pouze pacientům s EF LK ≤ 35 %. Při předepisování gliflozinu pacientům s mírně sníženou a zachovalou systolickou funkcí LK musíme být opatrní při volbě velikosti balení empagliflozinu a dapagliflozinu – ne všechny jsou hrazeny pro tuto diagnózu. Komplexní farmakoterapie je tedy pro naše pacienty se srdečním selháním dostupná, předepisující lékař však + ACEi/ARB Konvenční postup Navrhovaný nový postup Krok 1 Krok 2 Krok 3 Krok 1 Krok 2 Krok 3 Krok 4 Krok 5 Titrace na cílové dávky v každém kroku Typicky vyžaduje 6 a více měsíců Všechny 3 kroky dosaženy během 4 týdnů Titrace na cílové dávky proběhne následně β-blokátor β-blokátor MRA MRA ARNI ARNI SGLT2i SGLT2i Obr. 5. Současný přístup k nasazování a titraci léčiv u HFrEF; upraveno podle (8)
| 221 / Čes. slov. Farm. 2024;73(4):216-221 / ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Farmakoterapie chronického srdečního selhání – minimum pro farmaceuty musí znát a dodržovat úhradové podmínky. Tato omezení se však týkají pouze hrazení z veřejného zdravotního pojištění, nikoli možnosti léčiva předepsat jako takové. V situacích, kdy by byla určitá léčba indikována, ale není hrazena, lze pacientovi navrhnout předpis optimální léčby dle guidelines za úhradu nemocným. Závěr Srdeční selhání je chronickým závažným onemocněním, nicméně recentní pokroky v kardiovaskulární farmakoterapii rozšiřují naše terapeutické možnosti a především zlepšují prognózu a kvalitu života pacientů. V posledních letech jsme svědky rozvoje farmakoterapie chronického srdečního selhání. Při inhibici renin-angiotenzin-aldosteronového systému je u většiny pacientů v současnosti doporučována léčba kombinací sakubitril/valsartan. Kromě již zavedených tříd léčiv máme nejnověji v této indikaci k dispozici glifloziny s jasným ovlivněním morbidity a mortality pacientů se srdečním selháním napříč celým spektrem hodnot ejekční frakce, tedy s prokázaným účinkem jak u srdečního selhání se sníženou, tak se zachovanou systolickou funkcí. Znalost aktuální strategie léčby různých typů srdečního selhání je důležitá nejen pro předepisující lékaře, ale také pro farmaceuty. LITERATURA 1. Seferović PM, Vardas P, Jankowska EA, et al. National Heart Failure Societies of the ESC member countries. The Heart Failure Association Atlas: heart failure epidemiology and management statistics 2019. Eur J Heart Fail. 2021;26. 2. Špinarová M, Špinarová L, Špinar J. Kardiol Rev Int Med. 2015,17(2):131-135. 3. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2022 May 3;145(18):e876-e894. 4. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021 Sep 21;42(36):3599-3726. 5. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2024 Jan;26(1):5-17. 6. Marcondes-Braga FG. Pharmacological Treatment Sequencing for Heart Failure with Reduced Ejection Fraction. ABC Heart Fail Cardiomyop. 2022;2(1):31-5. 7. Maddox TM, Januzzi JL Jr, Allen LA, et al. 2024 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Treatment of Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2024 Apr 16;83(15):1444-1488. 8. McMurray JJV, Packer M. How Should We Sequence the Treatments for Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction?: A Redefinition of Evidence-Based Medicine. Circulation. 2021 Mar 2;143(9):875-877. 9. Solomon SD, McMurray JJV, Vaduganathan M, et al; FINEARTS-HF Committees and Investigators. Finerenone in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2024 Oct 24;391(16):1475-1485. 10. Kittleson MM, Panjrath GS, Amancherla K, et al. 2023 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2023 May 9;81(18):1835-1878. Léčba HFpEF SGLT2 inhibitor Pacienti s retencí tekutin NYHA II–IV Titrovat Kličkové diuretikum Přidat Přidat Přidat Ženy (bez ohledu na hodnotu EF) Muži s EF < 55–60 % Pacienti vhodní k terapii ARNI, kteří jej nemohou užívat z důvodu ceny nebo intolerance Ženy (bez ohledu na hodnotu EF) Muži s EF < 55–60 % Pacienti s retencí tekutin MRA ARNI ARB Obr. 6. Doporučený postup léčby pacientů s HFpEF; upraveno podle (10)
222 | ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE / Čes. slov. Farm. 2024;73(4):222-227 / www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Management gastrointestinálních nežádoucích účinků onkologické farmakoterapie – část 1: Průjem, zácpa, mukozitida a anorexie https://doi.org/10.36290/csf.2024.040 Management gastrointestinálních nežádoucích účinků onkologické farmakoterapie – část 1: Průjem, zácpa, mukozitida a anorexie Jan Juřica1,2,3, Miroslav Turjap4 1Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Brno 2Ústav farmakologie a toxikologie, Farmaceutická fakulta, Masarykova univerzita Brno 3Ústavní lékárna, Masarykův onkologický ústav, Brno 4Oddělení klinické farmacie, lékárna FN Ostrava Gastrointestinální nežádoucí účinky jsou u pacientů léčených protinádorovou farmakoterapií běžné a mohou být facili - továny i samotným onemocněním. Tyto nežádoucí účinky vedou ke snížené kvalitě života a mohou vést k předčasnému ukončení terapie, což může negativně ovlivnit výsledky léčby. V krajním případě mohou vést dokonce k úmrtí pacienta. Tento článek podává přehled o hlavních gastrointestinálních nežádoucích účincích protinádorové farmakoterapie v rámci terapie solidních nádorů a diskutuje vhodný management těchto komplikací. V první části dvoudílného článku se věnujeme průjmu, zácpě, mukozitidě a anorexii. Klíčová slova: gastrointestinální nežádoucí účinky, chemoterapie, průjem, zácpa, mukozitida, anorexie. Management of gastrointestinal side effects of cancer pharmacotherapy: Part 1: Diarrhoea, constipation, mucositis and anorexia Gastrointestinal side effects are common in cancer pharmacotherapy and may be facilitated by the disease itself. These adverse effects lead to reduced quality of life and may result in premature termination of therapy, which can adversely affect treatment outcomes. In extreme cases, adverse effects can even lead to patient death. This article reviews the main gastrointestinal side effects of anticancer drug therapy anticancer drug therapy in the context of solid tumor treatment and discusses the appropriate management and discusses the appropriate management of these complications. In the first part of this two-part article, we discuss diarrhoea, constipation, mucositis and anorexia. Key words: gastrointestinal adverse effects, chemotherapy, diarrhoea, constipation, mucositis, anorexia. Úvod Tradiční chemoterapie, které jsou základním kamenem léčby mnoha typů nádorových onemocnění, způsobují řadu nežádoucích účinků, z nichž gastrointestinální (GI) symptomy jsou velmi časté. Vysoký stupeň proliferace buněk mukozy GI traktu jej činí zvláště senzitivním na toxicitu chemoterapie. U pacientů vedou tyto NÚ k výraznému dyskomfortu a snížení kvality života. Mimo to mohou být některé z těchto nežádoucích účinků natolik závažné, že ohrožují život pacienta a vedou k nutnosti přerušení léčby. Tyto nežádoucí účinky zahrnují nejčastěji nevolnost, zvracení, průjem, zácpu a autoimunitní záněty (1). Průjem (chemotherapy-related diarrhoea, CRD) Průjem vyvolaný většinou klasických cytostatik není závažný, ale v některých případech může být faktorem limitujícím dávkování a může být dokonce život ohrožující komplikací. Průjem může vyžadovat redukci dávkování, dočasné nebo i trvalé přerušení léčby, negativně ovlivňuje adherenci a ve finále i výsledky léčby (2). doc. PharmDr. Jan Juřica, Ph.D. Farmakologický ústav, Brno jurica@med.muni.cz Cit. zkr: Čes. slov. Farm. 2024;73(4):222-227 Článek přijat redakcí: 24. 9. 2024 Článek přijat po recenzích: 30. 10. 2024
| 223 / Čes. slov. Farm. 2024;73(4):222-227 / ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Management gastrointestinálních nežádoucích účinků onkologické farmakoterapie – část 1: Průjem, zácpa, mukozitida a anorexie Klasifikace závažnosti průjmů dle NCI CTCAE v5.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) (3) je uvedena v tabulce 1. CRD se nejčastěji rozvine při terapii obsahující fluoropyrimidiny (především fluorouracil a kapecitabin) a irinotekan. Incidence závažných průjmů (grade 3 nebo 4) se zde pohybuje mezi 5–44 % a závisí na konkrétním léčivu, cestě podání, dávkování a režimu (Tab. 2). Rozmezí frekvencí výskytu CRD se však mezi studiemi v mnohých případech významně liší (neoadjuvantní vs. adjuvantní vs. modifikované režimy, různé populace, stadiea onemocnění). Dalšími cytostatiky asociovanými s průjmem (v menší míře než u výše uvedených léčiv/režimů), jsou např. taxany, pemetrexed, bortezomib a další inhibitory proteazomu nebo lenalidomid a příbuzná léčiva (ta současně mohou působit i zácpu). Kromě klasických cytostatik je CRD asociován s mnohými cílenými molekulami a/nebo monoklonálními protilátkami (4). Incidence průjmů u jednotlivých molekul jsou uvedeny v tabulce 3. Autoimunitní kolitida jako NÚ checkpoint inhibitorů je probírána v samostatné, druhé části tohoto dvoudílného článku. Na vzniku CRD se obecně podílí tři hlavní mechanismy. Může jít o zvýšenou sekreci elektrolytů (způsobenou luminálními sekretagogy) či redukovanou absorpční kapacitu (kvůli chirurgickému zákroku či poškození epitelu chemoterapií), potom hovoříme o sekrečním průjmu. Dalším možných mechanismem zvýšení obsahu osmoticky aktivních substancí ve střevě (osmotický průjem) a dále potom průjem způsobený alterovanou motilitou GIT. Přímé ischemické poškození střevní mukózy je popisováno u pacientů léčených VEGF inhibitory a autoimunitní kolitida je odpovědná za průjem u pacientů léčených checkpoint inhibitory (12). Příklady: fluorouracil a irinotekan mohou poškodit mukózu intestina, což vede ke ztrátě epitelu a sekrečnímu průjmu (13). U přibližně 10 % pacientů léčených 5FU lze pozorovat (fluorouracilem indukovanou) sníženou expresi enzymu laktázy v kartáčovém lemu epitelu střeva, což vede k intoleranci laktózy a osmotickému průjmu (14). Akutní průjem po irinotekanu (tj. během aplikace nebo během několika hodin po vykapání infuze) je zprostředkován cholinergně (tj. souvisí se zvýšenou motilitou). Reaguje na podání či premedikaci atropinem. Naproti tomu pozdní průjem po irinotekanu se zdá být multifaktoriální, s přispěním všech jmenovaných mechanismů (5). Průjem indukovaný TKI je způsoben více mechanismy. Uvažuje se o zvýšené sekreci chloridových iontů vinou dysregulace signální kaskády EGFR, poškození krypt v tlustém střevě, alteraci motility střeva a alteraci střevního mikrobiomu. Tab. 1. Klasifikace závažnosti průjmů dle NCI CTCAE v5.0. (3) Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 zvýšení frekvence stolice o < 4 oproti normě; mírné zvýšení odpadů do stomie oproti normě zvýšení frekvence stolice o 4–6 oproti normě; střední zvýšení odpadů do stomie oproti normě; limituje instrumentální ADL zvýšení frekvence stolice o > 7 oproti normě, indikována hospitalizace; závažné zvýšení odpadů do stomie oproti normě; limitující osobní ADL život ohrožující následky; indikována urgentní intervence ADL – aktivity denního života; osobní ADL – souvisí s péčí o sebe, např. hygiena, oblékání, koupání apod. Instrumentální ADL – činnosti prováděné v nejbližším prostředí, jako například nakupování, úklid či vaření. Tab. 2. Incidence závažných průjmů (G ≥ 3) u vybraných chemoterapeutických režimů (5–11) chemoterapeutický režim incidence průjmů G3/4 (%) CapIRI (kapecitabin/irinotekan) 47 FOLFOXIRI (fluorouracil/leukovorin/ oxaliplatina/irinotekan) 11–20 irinotekan + fluorouracil + leukovorin 15 docetaxel + kapecitabin 14 FOLFIRI (fluorouracil/leukovorin/ irinotekan) 14 FLOT (fluorouracil /leukovorin/oxaliplatina/ docetaxel) 10 FOLFOX (fluorouracil/leukovorin/ oxaliplatina) 11 Tab. 3. Incidence průjmů u molekul cílené terapie (5) Skupina léčiv molekula incidence průjmů (%) z toho G3/4 (%) anti- EGFR gefitinib 26–52 1–5 erlotinib 18–57 3–6 afatinib 87–95 14–22 cetuximab 13–28 4–28 panitumumab 21 8–20 anti-HER2 lapatinib 47–75 3–14 trastuzumab 2–63 2–6 pertuzumab 67 5–8 anti-BRAF vemurafenib 5–6 0 dabrafenib 1 0 anti-MEK kobimetinib 45–50 4 trametinib 45–50 4 anti-EML-4/ALK krizotinib 50–60 0 anti-VEGF bevacizumab 20 2–7 aflibercept (systémové podání) 58–69 13–19 TKI imatinib 20–26 1 pazopanib 52 4 sunitinib 44–55 5–8 axitinib 55 11 sorafenib 43–55 2–8 vandetanib 74 10 regorafenib 34–40 5–8 kabozantinib 64 12 lenvatinib 59 8 anti-mTOR everolimus 30 1–3 temsirolimus 27 1 anti-CDK4/6 palbociklib 21–26 1–4 ribociklib 35 1,2 abemaciklib 86–90 13–20 anti-PARP olaparib 11–18 0 rukaparib 13–20 0 BRAF – kináza BRAF; CDK – cyklin-dependentní kináza; EGFR – rec. pro epidermální růstový faktor; EML4/ALK – Echinoderm Microtubule-associated Protein- -like 4, echinodermální s mikrotubuly asociovavý protein 4/kináza anaplastického lymfomu; HER2 – rec. 2 pro humánní epidermální růstový faktor; MEK – mitogen extracellular kinase; MAPK – mitogeny aktivovaná proteinkináza; ERK – kináza regulovaná mimobuněčným signálem, Extracellular-regulated protein kinase; mTOR – kináza mTOR (mammalian target of rapamycin, savčí cílové místo pro rapamycin); PARP – poly (ADP-ribózo) polymeráza; TKI – inhibitor tyrozinkináz; VEGF – vaskulární endoteliální růstový faktor.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=