819
|558421009719
23156432100974183120
/29288040010732
Čes.3005804001075193127144
slov.3169804001073352100140152
Farm.3341804001074278105179195
2024;73(4):228-2323556804001074487128168183224267290331353367412456498527565609650
/42518040010732
ČESKÁ4348804001075295139185243
A46128040010753
SLOVENSKÁ4686804001074283143190235293336381439
FARMACIE5147804001074191138210265316337380
www.csfarmacie.cz4258040010765133201214254289314356382457497538556600615655694
AKTUÁLNÍ44642000985199146202253295351375
FARMAKOTERAPIE48572000984190138207261309366410454502557603626670
Kontaminace38973200954082126150187253270313349386424
léčiv4338320095175794110147
nitrosaminy,4503320095435985109151181219284301344379389
staronový4910320095305693117159203246282321
problém52483200954569111156174213279
Diskuze425590013978113166232300357419
Nečistoty565760010757102143161194223270297339
původně92876001075098139186237285329
nalezené128076001074889108152189232280325
v1628760010741
léčivých169376001071963104122163206246294
přípravcích20117600107497695145172213253293311351399
od243476001074898
roku255576001072774113161
2018274076001074386126165
byly42590001074988107146
jednoduché58790001071962111158206255302341389432
nitrosaminové10359000107476593119165198239311329376424463506
sloučeniny,15579000107335198146185227274292339377388
jako19619000107195896142
jsou21199000107195198146
NDMA2281900010756114182235
a2531900010741
NDEA.2588900010756114155208226
Ty283090001074175
se425104001073478
mohou5221040010774122171220268
vyskytnout809104001074184118156199230278327375403
zejména123110400107378098172216264305
při155510400107507796
výrobě1670104001074184112159209254
účinných1943104001074888107154202241281329
látek229110400107196087129167
a24781040010741
obvykle2538104001074898138182220241285
je2842104001072063
lze42511800107195597
eliminovat53711800107446280152170217265304345371
změnami9241180010736109152199239311329
ve1269118001074082
výrobním1367118001074083110156205252270343
procesu.1725118001075076122162204237283298
V20391180010745
průběhu2100118001074976123171215262309
dalších2425118001074888106138156195242
analýz2683118001074087127145185223
byly425132001075089109149
identifikovány596132001071868112160187205229249287334375416464503
složitější1120132001073453101137156184226245277296
sloučeniny1437132001073453101149190232280299346385
typu1844132001072770121169
nitrosaminů203513200107486795121168202244317336384431
(NDSRIs)2488132001072481139180224244277298
jak280813200107195997
v4251460010741
hotových491146001074896124170210254293341
léčivých857146001071963104123164207247295
přípravcích,117714600107497695145172213253293311351399415
tak1617146001072869107
ve1749146001074184
farmaceutických185814600107236592166207247290338366385425463506545593
substancích2476146001073481130164193234282323341381429
(Active425160001072475115145163204247
Pharmaceutical688160001074592132158232272312354402430448488529548
Ingredient,1252160001071966115141184234252295343370386
API).1654160001075297114137150
Existuje1821160001074182101133162209228272
řada2109160001072667116157
potenciálních2282160001074998125167215255273313332379397437485
příčin278316000107497695425174001074058106
vzniku548174001074179128147184232
těchto797174001072870111159186232
nečistot.1046174001074892133152184213260287303
Mohou13661740010770118167215264
vznikat1646174001074180128147185227254
při191717400107497695
výrobě2029174001074083111158208252
nebo2298174001074892142191
následném2506174001074889122140184234282326400
skladování42518800107347192132181230270311359378
léčivých819188001072063104123164207247295
přípravků,113018800107507796145172213253292340355
například1502188001074889138165184223244284334
když1853188001073886126165
API2034188001075398116
reagují2166188001072770110159207226244
se2427188001073377
stopovými2521188001073463109159208248292366385
dusitany425202001074996129148176217265304
v7542020010741
pomocných820202001075099173222263311350389437
látkách.128320200107196087125167208256272
Jaké1581202001073171109152
jsou1759202001071952100148
hlavní1933202001074867108147196215
příčiny217320200107507796136154202241
kontaminace2439202001073886134161202276295342383424466
léčivých425216001071963103121162205244292
přípravků73321600107507695144171212251290337
nitrosaminy?108621600107486794121168201242315334381419448
Tyto1551216001074175106153
příčiny172021600107497695134152200238
můžeme19742160010773120157199272316
klasifikovat230621600107385999132150173193230277317358385
takto:2707216001072869107137183198
„425231008960
Výroba565230001074687114161212253
farmaceutických83823000107236692166207248290338366385425463506546594
substancí1451230001073481130164193234282323341
„585246005637
Nitrosační665244001075978107135183218261302352371
činidla,1063244001074161110129180199241258
včetně1348244001074282126154204250
dusitanu1625244001075099133152181223273322
sodného,1974244001073484135185230280330345
kyseliny2346244001073983118164184203252292
dusité,2665244001075099133152181225240
anhydridu665258001074189137176224250270319366
kyseliny1050258001073881115159178197245283
dusné1352258001074996129177221
a15922580010741
nitrosylhalogenidů,165225800107486795121169202243263311351370418468513561579628676691
mohou23622580010774122171219267
pocházet2648258001075099140188229665272001073781109
z8012720010737
recyklovaných865272001072771113156196217266307350399438478527
rozpouštědel1419272001072775112163213262296325368419464484
nebo1930272001074994145195
opětovně21522720010749100145174221262312357
použitých25362720010751101150188207236280320369
katalyzátorů665286001073880107149168208247289316363390438
z11242860010737
různých1182286001072775112161199239287
procesů1490286001075077124165208241288
nebo1800286001074892142191
napříč2012286001074989139166185225
výrobními2258286001074184111159209257276349368
linkami264728600107193886124166239258
s6653000010734
nedostatečnou718300001074993143191225254295322365406454502550
kontrolou1288300001073885134161188235254303351
a16583000010741
nevhodným1719300001074892133182230280329367442
monitorováním.21803000010774123171190218264291338379420468487560577
„585316005637
Specifické665314001074394140183203228249291330375
reakční1067314001072872114153194244263
podmínky13583140010751102154230250300339384
v17693140010742
přítomnosti183931400107517999128177253303353388418438
určitých2305314001074977117136166210251301
surovin2634314001073483111159201222271
a6653280010741
výchozích726328001074083123171220255274314362
sloučenin.1108328001073452100149189231279298346362
„585344005637
Kontaminované665342001074592141168209283301349398438479527572
suroviny,1258342001073481107154195214262300312
recyklovaná1592342001072669110153192212260301342390431
rozpouštědla2045342001072673109159208256289318360410429470
(dimethylformamid).25363420010724718916320723528332234166535600107247198172213287305355379392
„585372005637
Nesprávná6653700010757100133181207247286334374
optimalizace1054370001074897123141213253271289325366405447
výrobních1516370001074183109155204252270309356
procesů1887370001074975121161203236281
pro2184370001074975121
API,2321370001075296113128
tj.246437000107284661
nevhodné2541370001074791130178225274321364
nebo665384001074892142190
špatně872384001073483124151199243
kontrolované1132384001073885133160187233253301341382430474
reakční1623384001072669109147186234252
podmínky1892384001074998148221240288325368
z22773840010736
hlediska2329384001074867111161179212249291
teploty,2637384001072870120139187214257268
pH6653980010750107
nebo795398001074892142191
pořadí,1009398001074999125167216235250
v12823980010741
jakém134539800107206098141215
jsou1582398001072053101149
činidla,1754398001074058106125174193233249
meziprodukty20263980010774118155174224251298348396433464507
nebo2556398001074892142191
rozpouštědla2770398001072673109665412001075099147180209251301320360
přidávány,104541200107497695144185225266314353365
může14294120010774121158200
také1649412001072769107150
vést1818412001074184118147
k19844120010738
tvorbě2042412001072771118145195240
nitrosaminových230241200107486694121168202244317336384432472516555603
nečistot.665426001074892134152185214260288304
„425455008960
Výroba565454001074687114161212253
léčivých838454001071963104122164207246294
přípravků115245400107507796145172214254292340
„585470005637
Nestabilita6654680010757102135164206255275293312340381
API1067468001075398116
vůči1204468001074089128147
zevním1372468001073679120169187261
faktorům1654468001072365103134181208256329
(zvýšená2004468001072461105148182226274315
teplota,2340468001072870120139188215256272
vlhkost,2633468001074161108146194227256272
kyselé665482001073881115159178222
prostředí,907482001075077124157186213256306324340
délka1266482001074993113150193
skladování).147848200107347192133182230271312360379407420
„585498005637
Další665496001075899118150169
příčinou85649600107497695135153201250298
může11764960010774121158200
být1399496001074989120
nevhodně1541496001074892133182230280328372
zvolená1935496001073781128148192240281
metoda22384960010773118145192242283
čištění254349600107405991120162210229
výrobních2794496001074084665510001072774124172191231279
linek.96251000107193785129167185
NDMA11655100010758116186239
je1422510001071963
vedlejším1503510001074184134153197215248266340
produktem1861510001074976123174221259290332406
ozonizace2285510001074883130179197234276317359
a26625100010741
chloraminace.2721510001074088107155665524001072768142160208249289332347
„585540005637
Rizika66553800107456399118155196
během877538001074993140184256
výroby1149538001074082109155204243
a14085380010740
adjustace1464538001074089107153186214254294336
léčivého1816538001071862102120160202249297
přípravku,212953800107497593142168209248286333348
např.2493538001074787136162172
reakce2681538001072668107144183225
sekundárních665552001073478116164212262302329378396436484
aminů11685520010741114133181228
v14155520010741
tiskařských147555200107274679116159185219257300339387
barvách1881552001075091118162203244292
s21925520010733
určitými2244552001074874113132160202277296
nitrocelulózovými255855200107496795122169210253272319665566001071967103150190233308326
laky101156600107196098141
nebo1171566001074993142192
potahovými1382566001075099126168216264305348422441
materiály18435660010774114141184210230270289329
při219256600107497695
zahřátí.2307566001073678127153194221240256
„585582005637
Nitrosaminy665580001075877106133181215257331350399438
vznikající1130580001074180130149187230249268309328
při148458000107517897
výrobě1608580001074185113161211257
léčivého1892580001071963105124166209258307
přípravku222658000107507897147175217257296345
je2598580001072064
téměř2689580001072871146190216
nemožné665594001074892166214250299343
z10245940010737
léčivého1077594001071963104123164207255303
přípravku139759400107507796145172213253292340
odstranit,1754594001074898130159186228276294322338
na2109594001074889
rozdíl2215594001072673108157175196
od2428594001074898
situace254259400107345280128169209251
při281059400107507796
výrobě665608001074184111158208253
API944608001075297115
s10846080010734
více1143608001074161101143
fázemi1311608001072466103146220239
syntézy1575608001073475124151193230273
a18746080010741
s19406080010733
následnými1999608001074889122141185235283321396415
purifikačními2439608001075098124144168187225267308356374448466
kroky.665622001073866113152195207
„585638005637
V6656360010746
létě72763600107196290132
2023875636001074487128171
upravily1063636001074796123164204223241281
lékové1360636001071963101147187230
autority1607636001074087115161188207235277
(EMA1900636001072465135188
či2104636001074058
FDA)2178636001074298148171
své2366636001073375118
pokyny2500636001074998136179227266
pro2782636001074976123
eliminaci66565000107446381155173221262302321
nečistot1004650001074892134152185214260288
typu1310650001072770121169
nitrosaminů149765000107486795122169202244317336384431
v19466500010741
léčivých2005650001071963104123164207246294
přípravcích.231765000107507796146172214254293312352400416
Tyto2751650001074277108155
pokyny665664001074998136178226264
zavádějí945664001073678117158206250268286
model12476640010773121170214232
hodnocení1495664001074896145193240281323370388
rizik189966400107274581100137
založený205266400107367897144179221269307
na2375664001074787
chemických2479664001073987130203221261298340379426
strukturních66567800107336288136173203251277325343382430
vlastnostech111167800107405999132161209256289318360400448
(Carcinogenic1575678001072372113139178196243291340384431449489
Potency2080678001074591117159207247288
Categorization2385678001075091118160209257283302338380407425472520
Approach,6656920010752101151177224265305352367
CPCA),1048692001075195146199222236
aktualizují1300692001074078108155195214232268316334352
přijatelné166869200107507695113153179221240287331
dávky2015692001074889128166208
(Acceptable2239692001072475114153194243270311360379423
Intake,267869200107196692133171213227
AI)66570600107537295
nitrosaminů78770600107486795122170203246320338386434
v12487060010740
léčivých1315706001071963105123165208248296
přípravcích.163870600107507796146173215255295314354402419
Do20837060010759108
té2217706001072871
doby2314706001075098149188
používaná2529706001075099148185204245287335376
standardní665720001073361101147195234259306353370
zkouška1050720001073673119165197233274
mutagenity13397200010772118145185233276322340367408
(Amesova1762720001072374146188221268306347
zkouška)2124720001073572118165196233274294
byla2434720001074886105144
rozšířena2593720001072672106140157185227273312
s6657340010734
cílem72373400107405980124197
dále945734001074989108152
zlepšit1122734001073656100149183201229
citlivost137673400107405886105124165212246275
předchozí1675734001075077120170210258307342361
metody20617340010774118146192242283
a23687340010741
přizpůsobit243473400107497695132182230263312362381409
ji2867734001072038
vlastnostem665748001074160101134163212260294323365439
určitých1126748001074874113132160202242290
nitrosaminů143874800107496795122169203244318337385432
a18927480010741
je1955748001072064
také2041748001072869107150
popsána2214748001074998149182224272313
ve2549748001074184
zmíněných26557480010737111130178222665762001074887126174
pokynech866762001074999137180229273315363
jako125576200107195997145
vylepšený1426762001074184104148197231275323361
Amesův18147620010752126170204251292
test2132762001072871104133
(Enhanced2291762001072466113162202250291333383
Ames27017620010752126170204
Test,328762001074280113142158
EAT).346162001074295131158171
Účelem364862001075695137156199272
je393762001071962
stanovení401662001073362102150198238281328346
přípustného43796200107497694143191224252300344392440
příjmu48356200107507695114187234
nitrosaminů,50866200107476693120166200241314332380426441
u3287760010748
kterých335576001073868111137180220268
dosud364376001074997131178227
nebyl389076001074892142181201
definován411176001074993116136184232273314362
(17,449376001072464100107
18).461976001074483106119
Analytické30471010013974142205240302349385437504564
metody36371010013996158203270340403
Z31871180010749
analytického3262118001074190130149189220239279317360409458
hlediska3745118001074968112162180213251293
představují4064118001075077120170203232273313362381399
nitrosaminy448811800107496896122169203245319337385424
poměrně49371180010751100175219246295339
složitý5301118001073453101137156184227
problém,3047132001075076122171190233306320
vyžadují3389132001074083121162210257275292
velmi3703132001074183101174191
citlivé391613200107405885103120161203
metody41401320010774117144190239279
s44401320010734
vysokou4495132001074183116164201248295
specificitou.4811132001073482126167184207226266283310356403419
Analýza52511320010753100140158197235276
se3047146001073478
potýká3149146001075099126168206248
s34221460010734
tím,3480146001072847120135
že3640146001073678
se3743146001073478
jedná3846146001071962112160200
o40711460010748
hodně4144146001074896146193237
malé44061460010774114133176
molekuly,46071460010774122141185222270288328339
může49711460010774121157199
docházet5195146001074997138185226262305332
k30471600010738
falešně310216000107236483126158205248
pozitivním3367160001075098132151178196236284302374
výsledkům3758160001074183116134177226263310383
v41571600010741
přítomnosti421516000107497593121166239287334367395413
jiných464416000107203784122161208
nečistot4868160001074992132150181209255282
(dimethylformamid),516616000107247088160203230278315334304717400107237095168208280297345368380
vzorky3442174001074078123149186228
API3684174001075396113
mohou38121740010773120167214261
být4088174001074987117
nestabilní4220174001074890123151191239257274321338
při457317400107497492
vyšší4680174001074082115146164
teplotě4858174001072869117136183209250
a51221740010741
uvolňovat5177174001074888134152198245284324350
N-nitrosamin3047188001075784131148174199245277317388405451
(ranitidin351218800107244686132149176193240257303
při382918800107497492
analýze3935188001074087125143181218259
plynovou4208188001074968106153200238284330
chromatografií)4552188001074086110156228267292337385410450472490507534
(19)510018800107236197118
a52321880010740
k52861880010738
tomu5338188001072772144190
všemu3047202001074173117189236
se3300202001073376
jedná3393202001071962111158198
o36082020010748
stopovou3672202001073462108157205244291338
analýzu4027202001074188128146185223270
v43142020010741
jednotkách4371202001071962111159206233270311351398
ppb4785202001075099148
(miliardtin)4950202001072494112130147187212259287305352372
nebo5339202001074891140188
i30472160010719
nižších.3084216001074866101136153192239255
Vhodné3357216001074594142191238281
metody36562160010774117144190239279
je3953216001071962
tedy4033216001072869118158
nutné4209216001074895122169213
hledat4440216001074866109158198224
mezi46822160010774117154172
těmi4872216001072869142160
nejlepšími,5050216001074891109127170219251269341359373
co5441216001074086
má30472300010774113
farmaceutická317523000107236490163203242283330357375414451492
analýza3682230001074188127145184222263
k39602300010738
dispozici.401223000107496798147195229247286304319
Evropský4345230001074281108154202235272313
lékopis467323000107196299145194212244
(potažmo4932230001072372120147187223296343
i52902300010719
Český5324230001075192125161203
lékopis)304724400107196299146195213245265
reaguje3334244001072668107156203221264
na3619244001074888
potřebu3728244001075098125150192241288
zkoušení4038244001073673120167199242289307
nitrosaminů436624400107496693119165198239312329376423
a48102440010741
v48722440010741
roce4934244001072773113155
20225110244001074486127170
zavedl5301244001073678117159208226
kapitolu3047258001073879127146172218237283
2-5-423344258001074468110137182222
N-nitrosaminy3580258001075885133150177203249281322394412459496
v40912580010740
léčivých4146258001071962102119159201239286
látkách,444725800107195884121162202249263
kde4725258001073885128
je4868258001071962
popsána4944258001075098147179220267306
analýza5265258001074187127145184222263
730472720010744
nitrosaminů311227200107486693119165198239311329376422
v35552720010741
536172720010744
API3682272001075397114
ze3817272001073678
skupiny3916272001073470118166185232269
sartanů.4206272001073475100130171218264278
345052720010744
lékopisné4570272001071962100146195214245292336
metody49272720010773117144189239278
využívají5226272001074183131167185225266284301
kapalinovou3047286001073878125165183199245292330376422
chromatografii3483286001073985110155227266291336384409448470488505
s40022860010733
hmotnostní40492860010748119165191238284316343389406
detekcí4469286001074991117157194231248
s47312860010733
trojitým477828600107275398115132159199272
kvadrupólem5063286001073880119167192238286333351393464
nebo3047300001074789136183
plynovou3244300001074866104151197235280326
chromatografii3583300001074085110154226264289334381406445467485502
opět4098300001074795137163
s42743000010733
hmotnostní43213000010747118164189235281313340386403
detekcí4737300001074890116156192229246
s49963000010733
jednoduchým5043300001071960108154200247292331376413485
nebo3047314001074890137185
trojitým324531400107285398116133159200272
kvadrupólem.3531314001073779119166191237285332350392464478
Častý4023314001075190122149190
lékopisný422731400107196197142190208239285321
limit4562314001071936107124150
pro4726314001074974119
příbuzné485931400107497492141188223269312
látky518531400107185783119160
bývá5359314001074986128168
0,1304732800107445896
%31623280010766
(tj.32473280010724496782
133483280010744
mg34063280010774122
nečistoty3547328001074992132150181209255282323
v38893280010741
139493280010744
g40073280010749
API).4075328001075296113136148
Limit4242328001074058131149176
pro4437328001074975122
nitrosaminy457732800107496693119165198239312329376414
u50103280010748
sartanů5077328001073374100130170217264
je5359328001072063
305441328001074386
ppb3047342001074998146
(tj.32073420010724486681
leží330234200107196196114
více343034200107415997138
než3582342001074890126
333722342001074383
000×3814342001074488132184
níže,4012342001074865100141154
tj.418034200107284660
142543420010744
mg43113420010773121
nečistoty4446342001074790129147178205250276317
v47773420010740
334832342001074383
kg4928342001073884
API).5026342001075296112134146
Obdobné51863420010760109157204252299341
statě3047356001073462102128170
najdeme3235356001074888106154197270313
i35663560010719
v36033560010741
United36623560010756103120147189238
States3918356001074267108134176208
Pharmacopeia.4144356001074592132157231270310356405449467506522
Amesův30473810013974172234286355418
test34913810013942104157201
Roku3187398001074696136185
19733399398001074584126171
Bruce3597398001074674123165209
Ames38333980010753129174209
a40693980010742
jeho4138398001072065114164
spolupracovníci4329398001073485135156204255283325367415456507526567586
na4942398001075091
University50613980010757106125167212239274293322366
of5454398001074974
California3047412001075193112130154202229277296336
v34044120010741
Berkeley3465412001074690117155198217261301
navrhli3787412001074889128156204223242
test4049412001072871104133
pro4203412001075077124
detekci4347412001074993121164202241260
mutageneze46274120010774122150191241285333377414457
indukované5105412001071866116163201248289330378422
chemikáliemi3047426001074088132206225262305324342386459478
(20)3543426001072466109132
a36934260010741
dále3752426001074989108152
jako392242600107196098145
screennig4085426001073374101144188237285303352
genotoxicity,4455426001074993141190217263302321361380408450462
tedy4935426001072870120160
zda5113426001073685125
má52564260010774115
studovaná53894260010733621103047440001074997138179227268
látka333744000107195986125167
potenciál3526440001074999126168217257276316335
indukovat3883440001071966116163201249289330357
poškození4262440001075099133170218253296344363
DNA46464400010759116169
(21).4837440001072366106123136
Amesův49954400010753127171205251292
test5309440001072871104133
je5464440001071963
stále3047454001073362103121165
jedním3228454001071962112159178250
z34954540010736
nejčastěji3547454001074891110150190223252294312330
používaných3893454001075098146182201242283330368407455
krátkodobých4364454001073865106133171218267315364403442490
testů4870454001072870103131179
pro5065454001074976122
testování5204454001072769102131177217258305324
mutagenity30474680010774121149191240284332351379422
chemických3488468001074088133206225265303346386434
sloučenin,3941468001073453101149189232280298346362
a43224680010741
tedy4383468001072870120161
i45634680010719
léčiv.4602468001071963104123164175
Závěr30474930013965128189249296
Přítomnost318751000107457088116161234281329362390
nitrosaminů359351000107486693119165198239312330377423
v40325100010740
léčivech4088510001071962102120160203243290
či4394510001074058
uvolňování4468510001074787134153200247287327374392
nitrosaminů487651000107486693119166198239312330377423
z53155100010736
léčiv5367510001071962102120160
je3047524001071963
pro3133524001074976123
pacienty3279524001075091132151194243269312
závažným3614524001073678118159197245284358
rizikovým399552400107274682102139187227270345
faktorem4363524001072365103134181208251324
zejm.471052400107367998171188
z49205240010737
hlediska4979524001074867111161180213250293
vzniku5294524001074180129147185233
nádorových3047538001074889138187214261301344384432
onemocnění.3498538001074896141214263304352396444463478
Je3995538001073276
nezbytné4090538001074892129180219250299343
zajistit,445253800107367997116149178197225241
aby4712538001074190130
výrobci4861538001074084111158208249268
a51485380010741
příslušné520853800107507696128147194227275319
orgány3047552001074875123164212250
usilovali331955200107488199118166206248267285
o36265520010747
zavedení3695552001073679118161212256304322
co4039552001074087
nejpřísnější4147552001074893111161188207239287331350382401
kontroly4569552001073986134161188235255295
přítomnosti488555200107507796124171245293341375404423
nitrosaminů5329552001074867951221693047566001073475149167215262
v33265660010740
léčivech3383566001071963104122163206247295
a36955660010741
zároveň3752566001073678105152192235283
minimalizovali4051566001077493140159232273291310346393433475494512
možnosti45805660010773122157206254287316335
jejich493256600107196381100140188
výskytu5136566001074184118155198229277
jak543056600107195997
během3047580001075094143187260
jejich332758000107196381100140188
výroby,3534580001074184112159209248260
tak3813580001072869107
v39395800010741
hotovém3999580001074896124170211254328
léčivém4346580001071963104122163206280
přípravku.464558000107507796145172214253292340357
Bylo5021580001074586105154
navrženo5194580001074889128156194237285333
a30475940010741
zavedeno3107594001073779119162212256304352
několik3479594001074892130177197215253
preventivních3752594001074976119160203251278297338387406446494
opatření4265594001074898140167193236284303
pro4587594001075077124
predikci4730594001075077120170189226266284
a50345940010741
řízení509459400107274682125173192
podezření53055940010750991491933047608001073664107155174
na3248608001074889
kontaminaci3364608001073886135162204278296345386427445
nitrosaminy383660800107496796123170204246320339387426
nebo4289608001074893143192
potenciálními4508608001075099127170218259278319338386405479498
mutagenními50326080010774122151192242287335384402476495
nečistotami3047622001074994136155188218265293335410429
ve3503622001074286
farmacii.361662200107236693169211252271290307
Kontrola3950622001074593143170198246266307
kvality4284622001073983126145164193236
léčiv4547622001072064106125167
v47416220010741
průběhu4809622001075178127178223272321
výrobních5157622001074185113161212262281321370
procesů3047636001075076123164206240287
samotnými3350636001073475148197224272310385403
výrobci3770636001074083111157207248267
je4053636001071963
nezbytná4133636001074892129179218249297338
pro4487636001075077123
sledování462763600107335296146194234275323341
a49856360010740
snižování504263600107338199136182222264312330
rizik538963600107264582101138
potenciální3047650001075099126169217257276316335383401
tvorby3471650001072871119146196235
nečistot,3728650001074993134152185214261288304
aby4054650001074191130
se4207650001073377
předcházelo4307650001074976119169210258298335378398446
pozdějšímu4775650001075099134183227245278296370417
finančně521565000107234391132180220268312
nákladnému3047664001074889127147188237286330403451
stahování3519664001073463104152201241283331349
léků3890664001071963101149
z40616640010736
trhu.4118664001072855104151167
Na4307664001075798
druhé4426664001074976124172216
straně466466400107346389131179223
je4909664001071963
však4993664001074174116154
důležité5169664001074996115159196215243285
si5476664001073352
uvědomit,3047678001074889132182230304323351367
že3439678001073679
případné354267800107507696145187236284328
stažení3895678001073362104141184232250
léčivého4170678001071963104122163206255303
přípravku449867800107497695145172213253292340
z48626780010737
trhu4923678001072855103151
je5098678001071963
signálem,5186678001073351100148189208252326341
že3047692001073679
„systém3151692001072660101135164206280
funguje“3456692001072372120170217236280306
a37876920010741
že3853692001073679
dříve395769200107487594135178
neidentifikované4160692001074892111160204252279298322342379427467508557601
a47856920010741
neobjevené4851692001074892141191211254295338386431
zdroje5306692001073785111158178221
kontaminace,3047706001073885134161202276294342383423466480
jako355170600107195997145
jsou3719706001071952100149
nitrosaminy,389170600107486795122169202244318336384423434
jsou4349706001071952100148
nyní4521706001074886135154
detekovány4698706001074993121164202249289331379417
a51397060010741
z52037060010736
klinické526370600107385877125143183221264
praxe3047720001075077119159202
včas3276720001074080122155
eliminovány,345872000107446382155174222271312353402441452
což3937720001074087123
pomáhá40867200010750100174215264305
vylepšovat4417720001074185105149199233281322363391
bezpečnost4834720001075095133183229270318367401430
farmakoterapie.5291720001072366921672083047734001073885113155182223273292336351
Bezpečnost3416734001074590127177222263311360393422
pacientů3857734001074991132150194242269317
je4192734001072063
prvořadou4274734001075076120168195236286334382
prioritou,467473400107507796144171191219265313329
farmaceutický502173400107246692167208248291338367385426463506
průmysl3047748001075077125199237271290
a33637480010741
regulační3430748001072770120168187227268316334
orgány3791748001074774123163212250
musí40677480010774122155173
zajistit,426674800107367998116149178197225241
aby4534748001074090130
léky4690748001071963101144
byly4860748001075089109149
nejen5036748001074892111155203
účinné,5265748001074889107155203247262
ale3047762001074160104
i31707620010719
bezpečné.3209762001075095132182227268316360375