| 229 / Čes. slov. Farm. 2024;73(4):228-232 / ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Kontaminace léčiv nitrosaminy, staronový problém Tak jak se zvyšovala citlivost analytických metod, byly postupně odhalovány v našem životním prostředí další nitrosaminy, tj. především v potravinách (především uzeniny a konzervované masné výrobky s obsahem nitrátů a nitritů), v pitné vodě (např. po dezinfekci chloraminem), v kosmetických přípravcích, v tabákovém kouři (nitrosaminy zde vznikají při sušení a fermentaci tabáku), a rovněž v léčivech. Zdrojem nitrosaminů ve farmaceutické výrobě mohou být nevhodné syntetické postupy, popř. i některé reaktivní sloučeniny či meziprodukty, používané při výrobě farmaceutických substancí, jako jsou azidy, dále některé katalyzátory, nekvalitní rozpouštědla, popř. nevhodné látky používané k čištění výrobních linek (4). V současné době jsou nitrosaminy klasifikovány směrnicí Evropské lékové agentury (European Medicines Agency, EMA) ICH M7(R1) jako nečistoty třídy 1 nebo jako „známé mutagenní karcinogeny“. Tato směrnice slouží ke standardizování postupu, který lze použít pro identifikaci, kategorizaci, kvalifikaci a ke kontrole mutagenního znečištění za účelem omezení potenciálního karcinogenního rizika (5). EMA a americká léková agentura (Food and Drug Agency, FDA) v únoru 2021 zveřejnily seznam nejčastějších nitrosaminů, které se mohou vyskytovat v léčivech jako nečistoty (Tab. 1). Na tento seznam postupně přibývají další a další nitrosaminy (6). Nitrosaminy a léčiva Starší čtenáři si jistě vzpomenou na příběh aminofenazonu. Analgetikum a antipyretikum aminofenazon byl syntetizován Friedrichem Stolzem a Ludwigem Knorrem koncem 19. století a od roku 1897 prodáván společností Hoechst AG jako lék proti horečce Pyramidon® až do jeho konečného nahrazení bezpečnějším propyfenazonem. Problematická dimethylaminoskupina se z aminofenazonu uvolňuje neenzymatickou hydrolýzou a reaguje s dusitany (viz výše) za vzniku nitrosodimethylaminu. Kvůli riziku vzniku agranulocytózy, útlumu kostní dřeně způsobenému právě nitrosaminy, byl aminofenazon stažen z praxe v roce 1977 a v praxi byl poté nahrazen izosterem propyfenazonem (viz Obr. 2) (7). Další léčivo ze skupiny pyrazolonů metamizol (syntetizován 1920) představuje v mnoha částech světa neopioidní analgetikum první linie, ale v některých zemích (např. Tab. 1. Příklady vybraných nečistot typu nitrosaminů Chemický název nitrosaminu (anglická zkratka) Chemická struktura 1 N-nitrosodimethylamin (NDMA) 2 N-nitrosodiethylamin (NDEA) 3 N-nitroso-N-methyl-4aminomáselná kyselina (NMBA) 4 N-nitrosoisopropylethylamin (NIPEA) 5 N-nitrosodiisopropylamin (NDIPA) 6 N-nitrosodibutylamin (NDBA) 7 N-nitrosomethylfenylamin (NMPA) 8 N-nitrosomethylpiperazin (NMP) 9 1-cyklopentyl-4-nitrosopiperazin (CPNP) N–N O CH CH N–N O CH H C–CH CH N O N O C CH OH N O N CH CH H C CH N O N CH CH N O N CH N CH N N O N N N O N O N CH CH CH N neenzymatická hydrolýza aminofenazon propyfenazon metamizol metabolit metamizolu dimethylamin nitrosodimethylamin nitrosace O O O CH CH CH + CH H O NaNO HO H C N CH H H C N N CH H C N N NH HO CH CH N N N O O O CH CH HO H C N N CH O CH CH CH CH S CH H C N N N N Obr. 2. Chemické vzorce aminofenazonu, propyfenazonu, metamizolu a jeho metabolitu, tvorba nitrosodimethylaminu z aminofenazonu za přítomnosti dusitanů v kyselém prostředí
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=