228 | ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE / Čes. slov. Farm. 2024;73(4):228-232 / www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Kontaminace léčiv nitrosaminy, staronový problém https://doi.org/10.36290/csf.2024.041 prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové dolezalm@faf.cuni.cz Cit. zkr: Čes. slov. Farm. 2024;73(4):228-232 Článek přijat redakcí: 9. 10. 2024 Článek přijat po recenzích: 7. 11. 2024 Kontaminace léčiv nitrosaminy, staronový problém Martin Doležal, Petr Kastner Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy, Farmaceutická fakulta UK v Hradci Králové Přehledový článek se zabývá problematikou nitrosaminů jako nečistot v léčivech. Léčivé přípravky kontaminované nit - rosaminem vyvolávají oprávněné obavy týkající se bezpečnosti těchto léčiv. Nitrosaminy jsou prokázanými kancerogeny a mutageny. Z léčiv se jedná o valsartan a další blokátory receptorů pro angiotensin II obsahující tetrazol, ale dále o raniti - din, nizatidin, pioglitazon, metformin, rifampicin, rifabutin, vareniklin a další léčiva, z nichž některá již byla z klinické praxe stažena. Detekce nadlimitních nečistot ve farmaceutických substancích pak vede k výpadkům ve výrobě a nedostatku některých léčiv v praxi. Příslušný amin za vhodných podmínek reaguje s nitrosačním činidlem, tedy prakticky v kterékoli fázi syntézy farmaceutické substance, a nečistoty typu nitrosaminů tak mohou vznikat po celou dobu životnosti hotového léčivého přípravku. Regulační orgány pro léčiva po celém světě stanovily přísné pokyny pro zjišťování kontaminace nitro - saminy pro všechny léčivé přípravky. Klíčová slova: nitrosaminy, výroba farmaceutických substancí, kontaminanty. Contamination of drugs with nitrosamines, a restored problem This review article deals with the issue of nitrosamines as impurities in pharmaceuticals. Medicinal products contaminated with nitrosamine raise legitimate concerns about the safety of medicinal use. Nitrosamines are known to be carcinogens and mutagens. This applies not only to valsartan and all tetrazole-containing angiotensin II receptor blockers, but also to ranitidine, nizatidine, pioglitazone, metformin, rifampicin, rifabutin, varenicline and other drugs, some of which have already been withdrawn from clinical practice. The detection of impurities above the limit in pharmaceutical substances then leads to interruptions in production and shortages of some drugs in practice. If the relevant amine reacts under appropriate con - ditions with a nitrosating agent, impurities of the nitrosamine type can be formed at practically any stage of the synthesis of the pharmaceutical substance and also throughout the lifetime of the finished medicinal product. Drug regulatory bodies around the world have set strict nitrosamine contamination guidelines for all medicinal products. Key words: nitrosamines, production of active pharmaceutical substances, contaminants. Úvod Nitrosaminy jsou sloučeniny vznikající v kyselém prostředí reakcí dusitanů a primárních, sekundárních, terciárních či kvartérních aminů (viz Obr. 1). Byly poprvé popsány v 70. letech 19. století Otto Wittem (1). Nitrosaminům dlouho nebyla věnována dostatečná pozornost. To se změnilo v roce 1956, kdy Magee a Barnes publikovali zprávu o karcinogenním potenciálu N-nitrosodimethylaminu (NDMA), který vyvolával zhoubné primární jaterní nádory u potkanů (2). Později bylo prokázáno, že po delší expozici nitrosaminům dochází k nádorovým onemocněním žaludku, jater a plic rovněž u lidí. Vedle karcinogenicity byla u nitrosaminů odhalena i jejich genotoxicita, projevující se alkylací nukleových bazí (3). N–N O R R Obr. 1. Obecný vzorec nitrosaminů, R1, R2 = alkyly, nasycené či nenasycené heterocykly, aryly aj.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=