| 223 / Čes. slov. Farm. 2024;73(4):222-227 / ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Management gastrointestinálních nežádoucích účinků onkologické farmakoterapie – část 1: Průjem, zácpa, mukozitida a anorexie Klasifikace závažnosti průjmů dle NCI CTCAE v5.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) (3) je uvedena v tabulce 1. CRD se nejčastěji rozvine při terapii obsahující fluoropyrimidiny (především fluorouracil a kapecitabin) a irinotekan. Incidence závažných průjmů (grade 3 nebo 4) se zde pohybuje mezi 5–44 % a závisí na konkrétním léčivu, cestě podání, dávkování a režimu (Tab. 2). Rozmezí frekvencí výskytu CRD se však mezi studiemi v mnohých případech významně liší (neoadjuvantní vs. adjuvantní vs. modifikované režimy, různé populace, stadiea onemocnění). Dalšími cytostatiky asociovanými s průjmem (v menší míře než u výše uvedených léčiv/režimů), jsou např. taxany, pemetrexed, bortezomib a další inhibitory proteazomu nebo lenalidomid a příbuzná léčiva (ta současně mohou působit i zácpu). Kromě klasických cytostatik je CRD asociován s mnohými cílenými molekulami a/nebo monoklonálními protilátkami (4). Incidence průjmů u jednotlivých molekul jsou uvedeny v tabulce 3. Autoimunitní kolitida jako NÚ checkpoint inhibitorů je probírána v samostatné, druhé části tohoto dvoudílného článku. Na vzniku CRD se obecně podílí tři hlavní mechanismy. Může jít o zvýšenou sekreci elektrolytů (způsobenou luminálními sekretagogy) či redukovanou absorpční kapacitu (kvůli chirurgickému zákroku či poškození epitelu chemoterapií), potom hovoříme o sekrečním průjmu. Dalším možných mechanismem zvýšení obsahu osmoticky aktivních substancí ve střevě (osmotický průjem) a dále potom průjem způsobený alterovanou motilitou GIT. Přímé ischemické poškození střevní mukózy je popisováno u pacientů léčených VEGF inhibitory a autoimunitní kolitida je odpovědná za průjem u pacientů léčených checkpoint inhibitory (12). Příklady: fluorouracil a irinotekan mohou poškodit mukózu intestina, což vede ke ztrátě epitelu a sekrečnímu průjmu (13). U přibližně 10 % pacientů léčených 5FU lze pozorovat (fluorouracilem indukovanou) sníženou expresi enzymu laktázy v kartáčovém lemu epitelu střeva, což vede k intoleranci laktózy a osmotickému průjmu (14). Akutní průjem po irinotekanu (tj. během aplikace nebo během několika hodin po vykapání infuze) je zprostředkován cholinergně (tj. souvisí se zvýšenou motilitou). Reaguje na podání či premedikaci atropinem. Naproti tomu pozdní průjem po irinotekanu se zdá být multifaktoriální, s přispěním všech jmenovaných mechanismů (5). Průjem indukovaný TKI je způsoben více mechanismy. Uvažuje se o zvýšené sekreci chloridových iontů vinou dysregulace signální kaskády EGFR, poškození krypt v tlustém střevě, alteraci motility střeva a alteraci střevního mikrobiomu. Tab. 1. Klasifikace závažnosti průjmů dle NCI CTCAE v5.0. (3) Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 zvýšení frekvence stolice o < 4 oproti normě; mírné zvýšení odpadů do stomie oproti normě zvýšení frekvence stolice o 4–6 oproti normě; střední zvýšení odpadů do stomie oproti normě; limituje instrumentální ADL zvýšení frekvence stolice o > 7 oproti normě, indikována hospitalizace; závažné zvýšení odpadů do stomie oproti normě; limitující osobní ADL život ohrožující následky; indikována urgentní intervence ADL – aktivity denního života; osobní ADL – souvisí s péčí o sebe, např. hygiena, oblékání, koupání apod. Instrumentální ADL – činnosti prováděné v nejbližším prostředí, jako například nakupování, úklid či vaření. Tab. 2. Incidence závažných průjmů (G ≥ 3) u vybraných chemoterapeutických režimů (5–11) chemoterapeutický režim incidence průjmů G3/4 (%) CapIRI (kapecitabin/irinotekan) 47 FOLFOXIRI (fluorouracil/leukovorin/ oxaliplatina/irinotekan) 11–20 irinotekan + fluorouracil + leukovorin 15 docetaxel + kapecitabin 14 FOLFIRI (fluorouracil/leukovorin/ irinotekan) 14 FLOT (fluorouracil /leukovorin/oxaliplatina/ docetaxel) 10 FOLFOX (fluorouracil/leukovorin/ oxaliplatina) 11 Tab. 3. Incidence průjmů u molekul cílené terapie (5) Skupina léčiv molekula incidence průjmů (%) z toho G3/4 (%) anti- EGFR gefitinib 26–52 1–5 erlotinib 18–57 3–6 afatinib 87–95 14–22 cetuximab 13–28 4–28 panitumumab 21 8–20 anti-HER2 lapatinib 47–75 3–14 trastuzumab 2–63 2–6 pertuzumab 67 5–8 anti-BRAF vemurafenib 5–6 0 dabrafenib 1 0 anti-MEK kobimetinib 45–50 4 trametinib 45–50 4 anti-EML-4/ALK krizotinib 50–60 0 anti-VEGF bevacizumab 20 2–7 aflibercept (systémové podání) 58–69 13–19 TKI imatinib 20–26 1 pazopanib 52 4 sunitinib 44–55 5–8 axitinib 55 11 sorafenib 43–55 2–8 vandetanib 74 10 regorafenib 34–40 5–8 kabozantinib 64 12 lenvatinib 59 8 anti-mTOR everolimus 30 1–3 temsirolimus 27 1 anti-CDK4/6 palbociklib 21–26 1–4 ribociklib 35 1,2 abemaciklib 86–90 13–20 anti-PARP olaparib 11–18 0 rukaparib 13–20 0 BRAF – kináza BRAF; CDK – cyklin-dependentní kináza; EGFR – rec. pro epidermální růstový faktor; EML4/ALK – Echinoderm Microtubule-associated Protein- -like 4, echinodermální s mikrotubuly asociovavý protein 4/kináza anaplastického lymfomu; HER2 – rec. 2 pro humánní epidermální růstový faktor; MEK – mitogen extracellular kinase; MAPK – mitogeny aktivovaná proteinkináza; ERK – kináza regulovaná mimobuněčným signálem, Extracellular-regulated protein kinase; mTOR – kináza mTOR (mammalian target of rapamycin, savčí cílové místo pro rapamycin); PARP – poly (ADP-ribózo) polymeráza; TKI – inhibitor tyrozinkináz; VEGF – vaskulární endoteliální růstový faktor.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=