| 111 / Čes. slov. Farm. 2024;73(2):110-112 / ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE www.csfarmacie.cz MEDICAMENTA NOVA Daprodustat: nový prístup k liečbe anémie pri chronickej chorobe obličiek iných formách liečby (napr. pri doplnkovej intravenóznej terapii železom a transfúziách krvi), čo môže byť spojené s nepohodlím a miestnym podráždením miesta vpichu. Dostupnosť efektívneho perorálneho liečiva na liečbu anémie CKD u pacientov s PD by preto ponúkala výhody súvisiace s pohodlnejším dávkovaním a zníženou potrebou cestovať do liečebných centier na parenterálnu liečbu (2). Všeobecná charakteristika Daprodustat (DUVROQ), po chemickej stránke N-[(1,3-dicyklohexylhexahydro-2,4,6-trioxopyrimidín-5-yl)karbonyl] glycín, známy aj pod názvom GSK1278863, je malomolekulový inhibítor PHD, ktorý vyvinula spoločnosť GlaxoSmithKline na liečbu anémie u pacientov s CKD. Dňa 29. júna 2020 získal svoje prvé schválenie v Japonsku na liečbu renálnej anémie. Avšak vývoj daprodustatu pre liečbu diabetického vredu, perioperačnú ischémiu, periférne arteriálne poruchy a poranenia šliach bol ukončený (3). Farmakokinetika Absolútna orálna biologická dostupnosť je 65 %. Po orálnom podaní sa maximálna koncentrácia daprodustatu v plazme dosiahne za 1 až 2 hodiny (4). Maximálna koncentrácia šiestich hlavných metabolitov je dosiahnutá za 2 – 8 hodín. Zaujímavé je, že podanie daprodustatu s jedlom s vysokým obsahom tuku alebo kalórií neovplyvnilo jeho expozíciu v porovnaní s podaním nalačno. Biologický polčas daprodustatu u zdravých je približne 1 – 4 hodiny, u pacientov s CKD sa predlžuje na 7 hodín. Daprodustat je vo veľkej miere (približne 99 %) viazaný na proteíny v ľudskej plazme, najmä na albumín (1), po intravenóznom podaní u zdravých dospelých je objem distribúcie 14,3 l. Po orálnom podaní rádioaktívne značeného daprodustatu bolo 74 % rádioaktivity zachytených v stolici a 21 % v moči. Daprodustat je metabolizovaný hlavne prostredníctvom enzýmu CYP2C8, pričom približne 99,5 % dávky sa vylúčilo ako oxidačné metabolity, zvyšok predstavoval daprodustat. Steady-state expozícia daprodustatu je podobná u pacientov s normálnou renálnou funkciou, ako i u tých s rôznym stupňom renálnej insuficiencie. Systémová expozícia metabolitov daprodustatu bola vyššia u pacientov so štádiom 3 až 5 CKD v porovnaní s pacientami s normálnou renálnou funkciou. Cmax a AUC daprodustatu sa zvýšili 2-násobne u účastníkov so stredným (Child-Pugh class B) poškodením pečene oproti zdravým kontrolám; u účastníkov s miernym poškodením pečene bol Cmax porovnateľný s kontrolami a AUC sa zvýšilo 1,5-násobne (5). Farmakodynamika Daprodustat je perorálny inhibítor HIF-PHD, ktorý má aktivitu proti prolylhydroxylázam PH1, PH2 a PH3. Prolylhydroxylázy slúžia ako kyslíkové senzory a regulujú aktivitu HIF prostredníctvom proteasomálnej degradácie závislej od kyslíka. Keď sa spozoruje hypoxia, transkripčný faktor HIF, stimuluje endogénnu produkciu erytropoetínu pečeňou a obličkami, čo vedie k erytropoéze (6). Daprodustat stabilizuje intracelulárne HIF1α a HIF2α a predpokladá sa, že indukuje prechodný pseudo-hypoxický stav, ktorý stimuluje erytropoézu u pacientov s CKD s anémiou. Okrem toho môže daprodustat ovplyvniť hemostázu železa prostredníctvom účinkov na hladiny ferritínu, sýtenie transferrínu, expresiu receptora transferrínu, koncentrácie hepcidínu a ďalšie proteíny súvisiace s železom (7). Mechanizmus účinku daprodustatu sa líši od predtým používaných ESAs, ako sú napríklad epoetín alfa, epoetín beta, rh-epoetín a darbepoetín alfa. Zdá sa, že daprodustat má 1000-násobnú alebo vyššiu selektivitu pre 3 domény PHD1, PHD2, PHD3, s preferenciou pre PHD1 a PHD3. Vo vývoji existujú i ďalšie inhibítory HIF-PHD napríklad desidustat, enarodustat, molidustat, roxadustat a vadadustat. Vplyv daprodustatu na koncentráciu hemoglobínu v plazme, celkovú kapacitu viazania železa v sére a koncentrácie ferritínu je dávkovo závislý, pričom vyššie dávky sú spojené s vyšším vplyvom na tieto výsledky – zvýšenie endogénneho erytropoetínu sa vyskytlo do 6 až 8 hodín po podaní. Pri kontinuálnom podávaní dochádza k slabému zvýšeniu počtu retikulocytov medzi 7. a 15. dňom, s následným zvýšením produkcie červených krviniek. Nové rovnovážne hladiny hemoglobínu sa dosiahnu za niekoľko týždňov po prvom podaní (približne 4 týždne pri použití ESAs a 16 – 20 týždňov u tých, ktorí nepoužívajú ESAs). Zlepšenia v sérovom transferríne a celkovej kapacite viazania železa, ako aj poklesy v sérovom ferritíne, sýtení transferrínu a hepcidíne boli pozorované počas 52 týždňov liečby dospelých na dialýze s anémiou spôsobenou CKD. Jednorazové dávky daprodustatu 75 a 500 mg nevyvolali klinicky významné zmeny v intervale QT/QTc (5). Dávkovanie Anémia spojená s CKD bola doposiaľ liečená ESAs, vrátane darbepoetínu alfa, epoetínu alfa, epoetínu beta, epoetínu omega, epoetínu delta a metoxy-polyetylén glykol-epoetínu beta, ktoré sú podávané injekčne. Daprodustat a ďalšie inhibítory HIF-PHD čakajúce na schválenie (napríklad roxadustat, vadadustat) sa podávajú perorálne a môžu byť vhodnou alternatívou k ESAs (5). Daprodustat je k dispozícii vo formách tabliet v dávkach 1, 2, 4, 6 a 8 mg, ktoré sa užívajú perorálne raz denne, s jedlom alebo bez jedla (3). U dospelých, ktorí nepodstupujú dialýzu a neboli liečení ESAs sa odporúča počiatočná dávka daprodustatu 2 mg (pre hladiny Hb ≥ 90,0 g/l) alebo 4 mg (pre hladiny Hb < 90,0 g/l) p. o. raz denne, u pacientov, ktorí prechádzajú z ESAs 4 mg p. o. raz denne. U pacientov závislých od dialýzy sa odporúča počiatočná dávka daprodustatu 4 mg podávaných perorálne raz denne bez ohľadu na to, či pacienti dostávajú ESAs alebo prechádzajú z ESAs. Následne sa môže dávka daprodustatu upraviť (maximálne 24 mg raz denne) podľa závažnosti anémie (1). Obr. 1. Chemická štruktúra daprodustatu
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=