Česká a slovenská Czech and Slovak Pharmacy ČASOPIS ČESKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI A SLOVENSKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI JOURNAL OF THE CZECH PHARMACEUTICAL SOCIETY AND THE SLOVAK PHARMACEUTICAL SOCIETY AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Dávno překonaný, ale stále používaný – spotřeby fenobarbitalu v magistraliter přípravě Chronická spontánní kopřivka, léčba antihistaminiky Farmakologický profil erdosteinu – známá molekula – nové efekty PŮVODNÍ PRÁCE Přímá perorální antikoagulancia pohledem českých farmaceutů – názory, postoje, sebejistota a edukace pacientů při výdeji v lékárně PŘEHLEDOVÉ PRÁCE Bezpečnost injekčních lékových forem z hlediska způsobu jejich přípravy a podání sestrami v nemocnicích: přehled literatury FARMACEUTICKÁ TECHNOLOGIE Perorální suplementace sodných, draselných a fosfátových iontů v individuální přípravě léčiv SOCIÁLNÍ FARMACIE A LÉKÁRENSTVÍ Nové vydání Českého lékopisu 2023 a co vše předcházelo LÉČIVÉ ROSTLINY A NUTRACEUTIKA Rozmarýn lékařský – jeho biologicky aktivní látky a jejich farmakologické účinky SAMOLÉČBA Farmaceutická péče při samoléčení běžných urologických potíží Rýma a alergická rýma – možnosti samoléčby FARMACIE 1 ROČNÍK 73 BŘEZEN 2024 SPOJILI JSME SÍLY Farmacie pro praxi a Česká a slovenská farmacie pod jednou hlavičkou Z OBSAHU: PRO PRAXI
VYROBENO PODLE ŠVÝCARSKÉHO PATENTU Mikrobiota pro dutinu ústní 30 ORÁLNÍ PROBIOTIKUM | ORÁLNA MIKROBIOTA VYROBENO PODLE ŠVÝCARSKÉHO PATENTU + VITAMÍN D NA PODPORU IMUNITY Streptococcus salivarius K12 doplněk stravy pro dospělé a děti od 3 let výživový doplnok pre dospelých a deti od 3 rokov PATENTOVANÁ PROBIOTICKÁ KULTURA STREPTOCOCCUS SALIVARIUS K12 Obsahuje patentovanou probiotickou kulturu Streptococcus salivarius K12, která tvoří peptidy salivaricin A2 a salivaricin B tzv. bakteriociny. Tato bakterie dokáže zaujmout strategické pozice v dutině ústní, nosohltanu a středouší a dokáže vytěsnit nežádoucí druhy. Studie dokazují, že Bactoral je schopen kolonizovat horní část dýchacích cest již 3 dny po prvním podání a udrží se na nich ještě 32 dní po vysazení. Vitamín D přispívá ke správné funkci imunitního systému. Kdy užívat Bactoral? Vždy, když potřebujete doplnit přátelskou mikrobiotu do dutiny ústní, nosohltanu nebo středouší např. po doužívání antibiotik a vždy, když potřebujete posílit imunitu. ORIGINÁL JE JEN JEDEN Na Petriho miskách vidíte porovnání inhibičních zón Streptococcus salivarius SAL 21 (dvojice horních misek) originálním Streptococcus salivarius K12 (dvojice spodních misek). Z fotografií vyplývá, že SAL 21 zdaleka nevykazuje takové inhibiční vlastnosti. Bactoral je opravdu jen jeden! www.faveaplus.cz SAL 21 K 12
| 3 / Čes. slov. Farm. 2024;1(73):3 / ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE www.csfarmacie.cz ÚVODNÍK Česká a slovenská farmacie, časopis pro všechny farmaceuty Česká a slovenská farmacie, časopis pro všechny farmaceuty Vývoj farmacie je stále rychleji ovlivňován probíhajícím technologickým pokrokem ve zdravotnictví, změnami v systému poskytování zdravotní péče a zaměřením na personalizovanou farmacii. Hlavní trendy tohoto vývoje zahrnují na prvním místě digitalizaci zdravotnictví. Naprosto zásadní bude integrace digitálních zdravotnických technologií a služeb telefarmacie. Podobně jako lékařům bude umožňovat i farmaceutům poskytovat farmaceutickou péči na dálku, což zlepší dostupnost farmaceutické péče. Digitální nástroje usnadní sledování dodržování medikace a poskytovat příslušné telekonzultace. Dále je to již zmíněná personalizovaná farmacie, farmaceutická péče zaměřená na konkrétního pacienta. Poslední dekádu více než 60 procent nově zaváděných léčiv je z kategorie tzv. sirotčích léčiv (orphan drugs), a to jak typu malých molekul, tak typu biologických léčiv (peptidy, proteiny, polysacharidy, oligonukleotidy). Pokroky v genomice a personalizované medicíně ovlivní způsob předepisování a podávání léků. Farmakogenomika zahrnuje přizpůsobení léčebných postupů na základě genetické výbavy jednotlivce, optimalizaci výsledků léčby a minimalizaci nežádoucích účinků. Náš každodenní život je stále více ovlivňován automatizací a robotikou. Tyto technologie budou hrát v provozu lékáren stále větší roli. Realitou jsou již 3D tiskárny pro individuální přípravu léčiv, automatizované výdejní systémy, robotické systémy pro adjustaci léčiv a roboticky asistované ověřování receptů. Tyto procesy usnadní práci farmaceutům, zvýší efektivitu, přesnost a bezpečnost procesu výdeje léků. Farmaceutičtí technologové vyvíjejí pokročilé systémy podávání léčiv s využitím počítačové techniky, chipů jako součástí lékové formy. Vývoj nových systémů podávání léků s využitím nanotechnologií, cílené podávání léků a implantabilní zařízení povede k účinnějším a pro pacienty příznivějším možnostem léčby. Tyto technologie pomohou zlepšovat adherenci pacientů, biologickou dostupnost léků, sníží vedlejší účinky léčiv a zlepší výsledky terapie. Již dnes jsme svědky rozšiřování lékárenských služeb. Na specializovaných odděleních některých lékáren farmaceuti připravují zvlášť náročné lékové formy: enterální výživu, parenterální roztoky, radiofarmaka, chemoterapeutika a další. Tato činnost se bude dále rozvíjet. Nad rámec tradičního výdeje léků budou farmaceuti jako poskytovatelé zdravotní péče poskytovat další služby, jako jsou očkování, zdravotní screening, farmaceutickou péči zaměřenou na léčbu chronických onemocnění, péči o matku a dítě, gerontofarmacii aj. Žijeme v době nadprodukce dat a informací. Řada z nich popisuje mj. i náš zdravotní stav. Umělou inteligenci a datovou analýzu lze využít k hodnocení rozsáhlých datových souborů týkajících se výsledků léčby pacientů, lékových interakcí a léčebných protokolů. Tyto technologie pomáhají lékařům, resp. klinickým farmaceutům při optimalizaci lékových režimů. V neposlední řadě je třeba zmínit vzdělávání a odbornou přípravu farmaceutů. Systém pregraduálního i postgraduálního farmaceutického vzdělávání musí pružně reagovat na měnící se podmínky tak, aby zahrnoval všechny dovednosti potřebné pro nové role farmaceuta. To zahrnuje školení v oblasti digitálních zdravotnických technologií, genomiky a analýzy dat. Farmaceuti již jsou a zcela jistě i nadále budou nedílnou součástí interdisciplinárních zdravotnických týmů. Naše odborná společnost se na tomto procesu dlouhodobě podílí formou organizování odborných setkání. Významným příspěvkem k tomuto úkolu budiž nadále i vydávání tohoto odborného časopisu. Časopis Česká a slovenská farmacie (ČSF) má více než sedmdesátiletou tradici postavenou na společné publikační činnosti českých a slovenských farmaceutických odborníků. Původně měsíčník Československá farmacie začal ve Zdravotnickém nakladatelství vycházet r. 1952. V poslední době vedla časopis paní docentka PharmDr. Kateřina Kubová, Ph.D. Časopis si pod jejím vedením získal slušné vědecké renomé minimálně ve středoevropském prostoru. Rád bych jí na tomto místě vyjádřil poděkování za veškerý její čas, za její každodenní zásluhy o rozvoj časopisu. Stejné uznání patří duchovnímu otci a dlouholetému předsedovi redakční rady časopisu Praktické lékárenství/Farmacie pro praxi (časopis vycházel od r. 2005) PharmDr. Pavlu Grodzovi. Výbor České farmaceutické společnosti se dohodl s nakladatelstvím Solen na spojení časopisu ČSF a časopisu Farmacie pro praxi v jeden časopis Česká a slovenská farmacie. K tomuto účelu budou zřízeny nové webové stránky – www.csfarmacie.cz. Jsme přesvědčeni, že s nakladatelstvím Solen budeme úspěšně spolupracovat, že s pomocí rozšířené redakční rady se podaří dále zvyšovat kvalitu odborných článků a že si časopis získá nové čtenáře. prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. předseda výboru České farmaceutické společnosti www.csfarmacie.cz Česká a slovenská farmacie
4 | www.csfarmacie.cz ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE OBSAH Obsah ÚVODNÍK/ EDITORIAL Česká a slovenská farmacie, časopis pro všechny farmaceuty Martin Doležal 3 AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE / CURRENT PHARMACOTHERAPY Dávno překonaný, ale stále používaný – spotřeby fenobarbitalu v magistraliter přípravě Obsolete for many years but still in use – consumption of phenobarbital in compounding pharmacies Miroslav Turjap, Eva Pailová, Jan Juřica 8 Chronická spontánní kopřivka, léčba antihistaminiky Chronic spontaneous urticaria, treatment with antihistamines Iva Karlová 13 Farmakologický profil erdosteinu – známá molekula – nové efekty Pharmacological profile of erdosteine – known molecule – new effects Hana Kotolová, Martina Nováková 16 PŮVODNÍ PRÁCE / ORIGINAL ARTICLES Přímá perorální antikoagulancia pohledem českých farmaceutů – názory, postoje, sebejistota a edukace pacientů při výdeji v lékárně Direct oral anticoagulants from the perspective of Czech pharmacists – opinions, attitudes, confidence, and patient education during dispensing in a pharmacy Simona Dvořáčková, Kateřina Malá-Ládová, Tereza Mertová, Eliška Kolmanová, Josef Malý 22 PŘEHLEDOVÉ PRÁCE / REVIEW ARTICLES Bezpečnost injekčních lékových forem z hlediska způsobu jejich přípravy a podání sestrami v nemocnicích: přehled literatury Safety of injectable dosage forms during their preparation and administration by nurses in hospitals: a literature review Ondřej Tesař, Lucie Malečová, Klára Kubíková, Josef Malý 27 FARMACEUTICKÁ TECHNOLOGIE / PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Perorální suplementace sodných, draselných a fosfátových iontů v individuální přípravě léčiv Oral supplementation of sodium, potassium and phosphate ions in extemporaneous preparation Markéta Petrželová, Jana Hénková 33 SOCIÁLNÍ FARMACIE A LÉKÁRENSTVÍ / SOCIAL PHARMACY Nové vydání Českého lékopisu 2023 a co vše předcházelo New edition of the Czech Pharmacopoeia 2023 and what preceded it Hana Bízková 39 LÉČIVÉ ROSTLINY A NUTRACEUTIKA/ MEDICINAL PLANTS AND NUTRACEUTICS Rozmarýn lékařský – jeho biologicky aktivní látky a jejich farmakologické účinky Rosemary – its biologically active compounds and their pharmacological effects Jana Karlíčková, Aneta Klížová 42
6 | www.csfarmacie.cz ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE OBSAH SAMOLÉČBA / SELF MEDICATION Farmaceutická péče při samoléčení běžných urologických potíží Pharmaceutical care in the self-treatment of common urological problems Jana Šolínová 48 Rýma a alergická rýma – možnosti samoléčby Rhinitis and Allergic Rhinitis – self-medication options Žaneta Tomčalová 58 ZPRÁVY Z ČESKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP / NEWS FROM CZECH PHARMACEUTICAL SOCIETY Odborné akce pořádané Českou farmaceutickou společnosti České lékařské společnosti J. E. Purkyně, z. s., v roce 2024 66 PŘEDPLATNÝM ČASOPISU NA ROK 2024 ZÍSKÁTE 4 čísla ve vaší schránce — Autodidaktický test v každém čísle ➜ body ČLnK — Přístup do archivu časopisu on-line — Aktuální informace z České a Slovenské farmaceutické společnosti Cena předplatného na rok 2024: 1 050 Kč OBJEDNÁVEJTE predplatne@solen.cz 585 204 335 Česká a slovenská FARMACIE Už máte předplacen o ciální časopis ČFS ČLS JEP? MEDICAMENTA NOVA Vericigvát: farmakologický pro l AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Anastrozol – o -label použití u mužů Novinky v psychofarmakoterapii – co by měl vědět farmaceut Akutní infekce horních cest dýchacích – diagnostika a léčba Věkem podmíněná makulární degenerace – nové přístupy k léčbě Farmakoterapie chronické bolesti ZDRAVOTNICKÉ PROSTŘEDKY Zdravotnické prostředky v hojení ran III.: Speciální typy náplastí SAMOLÉČBA Parodontitida – možnosti samoléčby FYTOTERAPIE Možnosti terapie podprahové úzkosti – levandulová silice VE ZKRATCE Farmakoterapie infekčních průjmů www.solen.cz | www.farmaciepropraxi.cz | ISSN 2788-1709 | Ročník 19 | 2023 Farmacie pro praxi 20231 Časopis je vydáván ve spolupráci s Českou farmaceutickou společností ČLS JEP +
8 | ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE / Čes. slov. Farm. 2024;1(73):8-12 / www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Dávno překonaný, ale stále používaný – spotřeby fenobarbitalu v magistraliter přípravě https://doi.org/10.36290/csf.2024.001 PharmDr. Miroslav Turjap, Ph.D. Oddělení klinické farmacie, Lékárna Fakultní nemocnice Ostrava miroslav.turjap@fno.cz Cit. zkr: Čes. slov. Farm. 2024;1(73):8-12 Článek přijat redakcí: 4. 12. 2023 Článek přijat po recenzích: 19. 2. 2024 Dávno překonaný, ale stále používaný – spotřeby fenobarbitalu v magistraliter přípravě Miroslav Turjap1, Eva Pailová2, Jan Juřica3,4 1Oddělení klinické farmacie, Lékárna Fakultní nemocnice Ostrava 2 Oddělení přípravy léčivých přípravků, Lékárna Fakultní nemocnice Ostrava 3Farmakologický ústav, Lékařská fakulta a Ústav farmakologie a toxikologie, Farmaceutická fakulta, Masarykova univerzita Brno 4Ústavní lékárna, Masarykův onkologický ústav, Brno Fenobarbital byl syntetizován německým organickým chemikem Emilem Fischerem v roce 1911. V ČR je registrován a obchodován v tabletové a injekční formě jako antiepileptikum. Přestože je fenobarbital jako hypnosedativum desítky let překonán, jako surovina pro přípravu individuálně připravovaných léčivých přípravků je stále dostupný a používán v různých obsoletních směsích. Je pravděpodobné, že si předepisující lékaři neuvědomují rizika spojená s jejich užíváním. Článek předkládá stručný farmakologický profil léčiva, uvádí v praxi nejčastěji používané magistraliter receptury, spotřeby suroviny v přípravách a rizika spojená s používáním fenobarbitalu. Klíčová slova: fenobarbital, individuálně připravovaný léčivý přípravek, obsoletní směsi, lékové interakce, bezpečnost. Obsolete for many years but still in use – consumption of phenobarbital in compounding pharmacies Phenobarbital was synthesized by the German organic chemist Emil Fischer in 1911. It is approved and marketed in the Czech Republic as an antiepileptic in tablet and injection form. Although phenobarbital as a hypnosedative has been outdated for decades, it is still available as a substance and used for the individual compounding of various obsolete mixtures. It is likely that prescribers are unaware of the risks associated with their use. The article presents a brief pharmacological profile of phenobarbital, lists the most often used mixtures, substance consumption and risks associated with its use. Key words: phenobarbital, individual compounding, obsolete mixtures, drug-drug interactions, drug safety. Úvod Fenobarbital (PB) byl syntetizován německým organickým chemikem Emilem Fischerem v roce 1911 jako hypnotikum. Jeho antikonvulzivní vlastnosti byly objeveny v roce 1912 (náhodně) Alfredem Hauptmannem (1). Éra barbiturátů v léčbě insomnie trvala až do sedmdesátých let 20. století, kdy byly nahrazeny bezpečnějšími benzodiazepiny a chinazolinony. Barbituráty se nicméně dále používaly jako monokomponentní či kombinované hromadně vyráběné léčivé přípravky (HVLP) i jako suroviny k individuální přípravě léčivých přípravků (IPLP, „magistraliter“). Nejrůznější receptury s obsahem barbiturátů lze nalézt např. ve 4. vydání oblíbené a rozšířené publikace Praescriptiones magistrales z roku 1976 (2). I dnes ji nalezneme v knihovnách mnoha lékáren. V Remedia Compendium, 2. vyd. z roku 1997 (3) je uvedeno šest kombinovaných HVLP s obsahem PB, resp. barbiturátů (Tab. 1), ve 4. vydání z roku 2009 už nalézáme jen Alnagon (4). Jeho registrace byla zrušena v červnu 2011. Důvodem zrušení těchto kombinovaných přípravků byl nepříznivý bezpečnostní profil, vysoké riziko abúzu a dostupnost modernějších, účinnějších a bezpečnějších léčiv. V současnosti je PB dostupný a schválen jako antiepileptikum (HVLP: Phenaemal 100 mg tbl., Phenaemaletten 15 mg tbl., Luminal 200 mg inj.). Vzhledem k profilu NÚ nepatří perorální PB k léčivům volby a používá se zpravidla jen v kombinacích s jinými antiepileptiky u farmakorezistentních pacientů. Mimo schválené indikace je využíván v chronické léčbě
| 9 / Čes. slov. Farm. 2024;1(73):8-12 / ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Dávno překonaný, ale stále používaný – spotřeby fenobarbitalu v magistraliter přípravě u Crigler-Najjarova syndromu druhého typu (porucha metabolismu bilirubinu). V i. v. formě má své využití v léčbě konvulzivního status epilepticus u dětí (5) nebo off-label např. u refrakterního deliria tremens (6). Je také lékem volby u novorozeneckých záchvatů. Jako surovina pro přípravu IPLP je PB stále dostupný a používán. Farmakologické vlastnosti PB je dlouhodobě působící barbiturát s antiepileptickými a hypnosedativními účinky. Váže se na specifické místo receptorového komplexu GABAA (tzv. barbiturátové místo), které je lokalizované mimo benzodiazepinové místo. Tím mohou barbituráty aktivovat GABAA‑receptorový komplex i při absenci kyseliny γ‑aminomáselné, zatímco benzodiazepiny přítomnost této kyseliny nezbytně potřebují. Barbituráty snižují excitabilitu postsynaptických membrán tak, že prodlužují dobu otevření chloridových kanálů. Tím se liší od benzodiazepinů, které se rovněž vážou na GABAA‑receptorový komplex, ale jen zvyšují frekvenci otevírání chloridového kanálu. PB má i další mechanismy účinku – ovlivňuje sodíkové a vápníkové kanály a snižuje uvolňování glutamátu. Těmito mechanismy se vysvětluje zvýšení záchvatovitého prahu a snížení šíření záchvatovité aktivity z místa vzniku. Hypnosedativní efekt je pravděpodobně výsledkem snížení aktivity ascendentního retikulárního aktivačního systému mozkového kmene prostřednictvím zesílení GABA‑ergní inhibice vazbou PB na GABAA‑receptorový komplex (7). Struktura PB je znázorněna na obrázku 1. Hypnosedativní a některé další vlastnosti jsou podmíněny přítomostí alkyl- nebo aryl- skupin v pozici 5, bez nich daná struktura (kyselina barbiturová) postrádá centrálně tlumivé vlastnosti. Oxidace radikálů na C5 je také nejdůležitější krok při biotransformaci barbiturátů a ukončuje jejich biologickou aktivitu. Thiobarbituráty vznikají záměnou kyslíku (vázaného na uhlík v pozici 2) za síru a jsou více lipofilní než oxybarbituráty. Příkladem je thiopental, využívaný především v anesteziologii. Obecně strukturní modifikace, které zvyšují lipofilitu molekuly, zkracují trvání účinku, urychlují nástup účinku, zvyšují eliminaci cestou metabolizace a zvyšují hypnotický potenciál molekuly (8). K denní sedaci se v minulosti používalo dávkování zhruba 30–120 mg PB rozdělených do 2–3 dávek (9), při insomnii uváděl např. doc. Vinař dávkování 100 mg hodinu před ulehnutím (10). Antiepileptické udržovací dávkování se pohybuje v rozmezí 1–3 mg/kg/den a individualizuje se dle klinické odpovědi a terapeutického monitorování hladin léčiva (TDM) (11). Farmakokinetika PB je lineární. Po perorálním užití je PB rychle absorbován s tmax 2–4 hodiny a biologickou dostupností > 90 %. PB je v organismu široce distribuován a snadno prochází placentou. Je extenzivně metabolizován játry na dva hlavní neaktivní metabolity. PB samotný je aktivním metabolitem jiného antiepileptika, primidonu. Po opakovaném podávání PB dochází k indukci vlastního metabolismu. Biologický poločas léčiva je velmi dlouhý. Vylučován je převážně ledvinami, z toho asi 25 % v nezměněné podobě. Tato hodnota se zvyšuje až na 50 % při alkalizaci moči či osmotické diuréze. PB je částečně dialyzovatelný. Biotransformace je rychlejší u mladších jedinců oproti seniorům či dětem. Jaterní a renální insuficience prodlužují biologický poločas léčiva (8). Jde o léčivo s úzkým terapeutickým rozmezím, kde je Tab. 1. Kombinované hromadně vyráběné léčivé přípravky s obsahem PB v roce 1997 (3) Obchodní název Léková forma Složení Alnagon tablety kyselina acetylsalicylová 380 mg, kofein 80 mg, kodein 20 mg, PB 20 mg v 1 tabletě Bellaspon dražé ergotamin 0,3 mg, belladonae radicis alcaloida 0,1 mg, PB 20 mg v 1 dražé Contraspan perorální kapky belladonnae tct. 300 mg, papaverin 30 mg, PB 20 mg, kafr 2,5 mg, absinthii tct. 50 mg, valerianae tct. 150 mg, chamomillae tct. 200 mg v 1 ml roztoku (30 kapek) Dinyl tablety aminofenazon 200 mg, fenacetin 200 mg, alobarbital 18 mg, butobarbital 12 mg, kofein 50 mg v 1 tabletě Spasmoveralgin Neo tablety propyfenazon 150 mg, papaverin 30 mg, PB 20 mg, efedrin 5 mg, kodein 15 mg, atropin 0,5 mg v 1 tabletě Eunalgit rektální čípky, injekce aminofenazon 440 mg, alobarbital 60 mg v 1 čípku/2 ml inj. roztoku Tab. 2. Vybrané farmakokinetické parametry fenobarbitalu u dospělých (8, 9, 12, 13). Indukce tučně vyznačených enzymů sníží koncentraci příslušných substrátů o ≥ 50 % Parametr Hodnota Nástup účinku PO: ≥ 60 minut Trvání účinku PO: 10–12 h Distribuční objem 0,6 l/kg Vazba na plazmatické proteiny 48 % Biotransformace CYP2C9, méně přes CYP2C19 a CYP2E1, a dále UGT1A4 Efekt na metabolismus/ transport léčiv induktor: CYP3A4, CYP2B6, UGT1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 Biologický poločas ≈ 79 h (rozmezí 53–118 h), ustálený stav dosažen za 15–30 dnů Exkrece ledvinami (25 % v nezměněné podobě); feces (minimálně) Terapeutické referenční rozmezí (Léčba epilepsie) 10–40 μg/ml, TDM silně doporučeno, lze stanovit z plazmy, ze slin Obr. 1. Struktura fenobarbitalu (s označením pozic na pyrimidinovém skeletu)
10 | ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE / Čes. slov. Farm. 2024;1(73):8-12 / www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Dávno překonaný, ale stále používaný – spotřeby fenobarbitalu v magistraliter přípravě v léčbě epilepsie silně doporučováno TDM (12). Další farmakokinetické parametry fenobarbitalu jsou uvedeny v tabulce 2. Nežádoucí účinky Barbituráty mají vysokou toxicitu. Mohou způsobit zmatenost, poruchy vědomí, paradoxní stavy excitace, poruchy paměti, deprese, sexuální dysfunkci, mohou tlumit dýchací centrum, potlačit vykašlávací reflex, zvýšit náchylnost k infekcím hrudníku. Podobně jako benzodiazepiny narušují spánkovou architekturu. Mohou se objevit zažívací obtíže nebo hypotenze, vzácně poruchy krvetvorby, poškození jater nebo ledvin, vzácně závažné kožní reakce (7). Mezi dlouhodobé nežádoucí účinky patří vznik tolerance na účinek (ne na toxicitu) a fyzická závislost. Riziko vzniku závislosti existuje již po několika týdnech každodenního používání a roste s dávkou a dobou expozice. Při náhlém vysazení se mohou objevit abstinenční příznaky: halucinace, tremor rukou, anxieta, epileptické paroxysmy, poruchy srdečního rytmu (14). Při předávkování hrozí poškození dechového centra a selhání krevního oběhu. Barbituráty nemají specifického antagonistu a předávkování i PB samotným může být letální (na rozdíl od benzodiazepinů). PB je spojován se sníženými hladinami folátu, riboflavinu, pyridoxinu a kyanokobalaminu a může tak přispívat k hyperhomocysteinemii. Ta je dávána do souvislosti se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění, hluboké žilní trombózy, demence a jiných neuropsychiatrických obtíží. PB indukuje metabolismus endogenního vitaminu D na inaktivní metabolity a snižuje absorpci kalcia. Chronické použití je tedy spojeno se zvýšeným rizikem osteoporózy (9). Může také snižovat hladiny tyreoidálních hormonů (15). PB je v guidelines Americké geriatrické společnosti, tzv. Beersových kritériích, označen jako léčivo potenciálně nevhodné ve stáří (16). Lékové interakce PB je známý polyvaletní induktor biotransformačních enzymů. Je silným induktorem CYP3A4, CYP2B6 a UGT1A1 a dále induktorem CYP1A2, CYP2C9 a CYP2C19 (12). Méně informací máme k dispozici o indukci transportních systémů. PB produkuje velké množství potenciálně závažných lékových interakcí, uvážíme-li, že enzym CYP3A4 je odpovědný za téměř 50 % metabolických reakcí bežně užívaných léčiv. Pokud je mateřská látka účinnou složkou a cestou CYP3A4 vznikají neaktivní metabolity, potom dochází vlivem PB ke snížení efektu léčiva. U citlivých substrátů CYP3A4 může dojít k poklesu hladin i o 90 % a selhání léčby. Zvláště závažné je to u léčiv, kde efekt není snadno a časně měřitelný či pozorovatelný a současně selhání léčby může vážně ohrozit zdraví či život pacienta. Jde např. o početnou skupinu „malých molekul“ v onkologických indikacích či další léčiva. Pokud je mateřská látka proléčivo a/nebo cestou CYP 3A4 vznikají klinicky významné aktivní metabolity, potom zpravidla opět dochází k významným změnám účinku. Závisí to na samotném charakteru léčiva, jak jsou eliminovány tyto aktivní metabolity, jaká je jejich aktivita v porovnání s mateřskou látkou, jaké procento cirkulujícího léčiva v organismu tvoří, zda mají stejný nebo jiný účinek než mateřská látka, zda je léčivo metabolizováno více cestami apod. Příkladem může být opět celá řada onkologických léčiv (17). Enzymová indukce vyžaduje obvykle nejméně několikadenní souvislé podávání, aby se rozvinula. Vzniká podstatně pomaleji než inhibice, která může být klinicky významná po jediné dávce inhibitoru. U PB lze maximum indukce očekávat za ≥ 2 týdny. Po vysazení může indukce přetrvávat další 2–4 týdny (18). Jde o efekt závislý na dávce. Např. rifampicin splňuje definici silného induktoru (↓ koncentrace citlivého substrátu o ≥ 80 %, tzn. 5×) při dávce ≥ 450 mg/den. U PB tyto údaje nemáme k dispozici. Velkým rizikem je fakt, že interakce fenobarbitalu a potažmo jakékoli složky IPLP zůstávají nerozpoznány, protože interakční nástroje z pochopitelných důvodů neanalyzují automaticky interakce IPLP. Nelze než souhlasit s PharmDr. Suchopárem, předním expertem na lékové interakce, že nejzávažnější je taková léková interakce, o které netušíme. Klinický význam indukčního efektu může být vzhledem k dávce PB ve směsích, způsobu užívání těchto směsí a mnoha dalším proměnným variabilní. Přesto je toto riziko nepřijatelné, uvážíme-li, že je použití PB v těchto směsích vždy neúčelné a neracionální. Přehled závažných lékových interakcí PB je uveden v tabulce 3. Fenobarbital a příprava IPLP v ČR Na základě praktických zkušeností z našeho pracoviště (FN Ostrava) jsme oslovili kolegy z několika spřátelených nemocničních lékáren a sdružených laboratoří a požádali je, aby mám sdělili nejčastější magistraliter přípravy s obsahem PB a spotřebu suroviny za předchozích 12 měsíců. Byly to (kromě FN Ostrava) FN Olomouc, FN Brno, FN u sv. Anny v Brně, Fakultní Thomayerova nemocnice, FN Královské Vinohrady, FN Bulovka, Městská nemocnice Ostrava, Slezská nemocnice Opava, Nem. České Budějovice, Masarykova nem. Ústí nad Labem, Nemocnice Nový Jičín, Nemocnice Frýdek Místek, Galenika (lékárna Fagron – soustředěná příprava IPLP) a laboratoře e-laborator.cz (soustředěná příprava léčiv Dr. Max). Přípravy s PB byly prakticky stejné na všech oslovených pracovištích. Jde o různé varianty kolitických prášků, protikřečových prášků, analgetické směsi a antimigrenózní směsi. Tyto jsou uvedeny v tabulce 4. Jak lze předpokládat, přípravy jsou obdobami v minulosti používaných HVLP nebo jde o receptury, které lze nalézt např. v historických receptářích (2). Jiné přípravy jsou dle oslovených pracovišť co do spotřeby PB zanedbatelné. Mnohá pracoviště přípravují kolitickou nebo i analgetickou směs předem do zásoby. Na druhou stranu např. FN Olomouc s doposud vysokou spotřebou PB tento na základě doporučení klinických farmaceutů vyřadila z příprav. Na jmenovaných lékárenských pracovištích bylo za předchozích 12 kalendářních měsíců na popisované přípravy spotřebováno přes 20 kg fenobarbitalu. Toto množství představuje např. více než milion tobolek s obsahem 20 mg fenobarbitalu. Zajímavý je i dílčí údaj ze sdružených e-laboratoří, které realizují veškeré IPLP přípravy řetězce Dr. Max. Zde bylo spotřebováno přes 13,5 kg fenobarbitalu. Z rozmístění pracovišť je zřejmé, že se použití PB neomezuje pouze na Moravskoslezský kraj, kde se nachází pracoviště autorů. I z tohoto malého vzorku pracovišť lze usuzovat, že přípravy jsou stále časté. Proto jsme dále oslovili společnosti Fagron a Dr. Kulich Pharma, největší dodavatele magistraliter surovin do českých lékáren, abychom zjistili celkové spotřeby PB v ČR. Tyto společnosti dodaly dohromady za předchozích 12 kalendářních měsíců do lékáren v ČR zhruba 74 kg fenobarbitalu. To teoreticky představuje cca 3,7 mil. tobolek s obsahem 20 mg fenobarbitalu či např. 370 000
| 11 / Čes. slov. Farm. 2024;1(73):8-12 / ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Dávno překonaný, ale stále používaný – spotřeby fenobarbitalu v magistraliter přípravě Tab. 3. Závažné lékové interakce PB Celkové hodnocení interakce Skupina léčiv DrugAgency: 5 nebo 6 a/nebo Lexi-Interact: X DrugAgency: 4 a/nebo Lexi-Interact: D Cytostatika – perorálně užívané molekuly abemaciklib, abirateron, akalabrutinib, alpelisib, axitinib, bosutinib, brigatinib, ceritinib, dabrafenib, dasatinib, darolutamid, enkorafenib, entrektinib, erlotinib, exemestran, everolimus, fostamatinib, gefitinib, gilteritinib, ibrutinib, idelalisib, imatinib, ixazomib, kabozantinib, kapmatinib, kobimetinib, krizotinib, lapatinib, larotrektinib, lorlatinib, midostaurin, neratinib, nilotinib, nindetanib, olaparib, osimertinib, palbociklib, pazopanib, pemigatinib, ponatinib, regorafenib, ribociklib, selperkatinib, selumetinib, sirolimus, sorafenib, sotorasib, sunitinib, tamoxifen, trabektedin, thalidomid, tukatinib, upadacitinib, vandetanib, venetoklax, vismodegib, vemurafenib afatinib, cyproteron-acetát, enzalutamid, pralsetinib, talazoparib Jiná cytostatika bortezomib, doxorubicin, irinotekan, kabazitaxel, sacituzumab govitekan, trabektedin, vinflunin etoposid, karmustin, paklitaxel, thiotepa Antiretrovirotika atazanavir, dolutegravir, doravirin, elvitegravir, etravirin, fostemsavir, kabotegravir, kobicistat, rilpivirin, tenofovir a fixní kombinace s těmito molekulami biktegravir, lopinavir/ritonavir, maravirok, nevirapin a fixní kombinace s těmito molekulami Antivirotika pro léčbu virové hepatitidy C elbasvir/grazoprevir, sofosbuvir/velpatasvir ±voxilaprevir, glekaprevir/ pibrentasvir Jiná antivirotika letermovir, nirmatrelvir/ritonavir, remdesivir maribavir Antiinfektiva bedachilin, isavukonazol, itrakonazol, chloramfenikol, klaritromycin, prazikvantel, posakonazol, vorikonazol klindamycin Kardiovaskulární léčiva atorvastatin, apixaban, bosentan, dabigatran, diltiazem, dronedaron, eplerenon, felodipin, finerenon, ivabradin, macitentan, nifedipin, nimodipin, rivaroxaban, simvastatin, tikagrelor cilostazol, edoxaban, kanagliflozin, karvediol, lerkanidipin, nitrendipin, propafenon, verapamil, warfarin Neuro- a psychofarmaka aripiprazol, brexpiprazol, buspiron, kanabidiol, kariprazin, konopí, lurasidon, ozanimod, ponesimod, kvetiapin, siponimod, vortioxetin, zolpidem, zopiklon alprazolam, bupropion, dexmedetomidin, felbamát, hydroxyzin, klomethiazol, klozapin, lamotrigin, midazolam PO, nortriptylin, oxybát, paroxetin, perampanel, pitolisant, risperidon, sertindol, stiripentol, trazodon Různá apremilast, aprepitant, avanafil, buprenorfin slg., cinakalcet, eliglustat, fentanyl (nas., slg., TTS), fesoterodin, fosnetupitant, HAK (některé), lumakaftor/ivakaftor, ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor, naloxegol, netupitant, oxykodon, pirfenidon, roflumilast, rimegepant, sildenafil, tofacitinib, takrolimus, tolvaptan, upadacitinib alfentanil, buprenorfin TTS, cyklosporin, darifenacin, deferasirox, dexametazon, fentanyl inj., finasterid, HAK (některé), ketokonazol, kodein, linagliptin, methotrexát, metoklopramid, metylprednison, mifepriston, pethidin, piritramid, prednison, repaglinid, ropeginterferon alfa-2b, solifenacin, sufentanil, tadalafil, tramadol Celkové hodnocení lékové interakce dle DrugAgency: 6 – velmi závažná interakce + kontraindikace v SPC, 5 – velmi závažná interakce, 4 – závažná interakce. Celkové hodnocení lékové interakce dle Lexi-Interact: X – avoid combination, D – consider therapy modification TTS – transdermální terapeutický systém, HAK – hormonální antikoncepce. V případě rozdílného hodnocení DrugAgency a Lexi-Interact je uvedena vyšší z hodnot. Uvedeny jsou molekuly obchodované v ČR k 11/2023 dle SÚKL Tab. 4. Nejčastější IPLP přípravy s obsahem PB Tradiční název směsi/ složení Množství v 1 cps/čípku [g] Komentář Kolitické prášky (tobolky) Phenobarbitalum 0,01–0,03 Interakce PB se složkami směsi: PB – kodein (celkové hodnocení interakce dle databáze Lexicomp: D) – PB zvyšuje tlumivý účinek kodeinu na CNS. PB může snížit sérovou koncentraci kodeinu a zvýšit jeho biotransformaci. Vzhledem k více metabolickým cestám a vzniku několika aktivních, neaktivních i toxických metabolitů kodeinu je celkový efekt PB na bezpečnost a účinnost kodeinu neznámý. Obě složky mohou způsobit závislost. Kodein je jako antidiarhoikum překonán, má bezpečnější a účinnější varianty. Papaverin je jako spasmolytikum GIT překonán, má bezpečnější a účinnější varianty. Codeini phosphas hemihydricus 0,01–0,03 Calcii carbonas 0,2–0,5 ± belladonnae folii extractum siccum normatum 0,015 ± papaverini hydrochloridum 0,02–0,05 ± bismuthi subnitras 0,2–0,5 Protikřečové prášky (tobolky) (křeče dolních končetin) Chinini hydrochloridum 0,1–0,3 Interakce mezi složkami směsi: chinin – fenobarbital (Lexicomp: D) – chinin může zvýšit koncentrace PB (↑AUC PB o 81 % a cmax o 53 % ve studii na zdravých dobrovolnících). Mechanismus není znám. PB může snížit koncentrace chininu. Varování (Quinine US Boxed Warning): přestože byl u chininu popsán určitý efekt na noční křeče nohou, není v této indikaci doporučen. Léčivo může způsobit závažné nebo i potenciálně život ohrožující NÚ (srdeční arytmie, trombocytopenii, hemolyticko-uremický syndrom/trombotickou trombocytopenickou purpuru (HUS/TTP) a závažné hypersenzitivní reakce). Závažné NÚ se ve studiích vyskytovaly u 2–4 % pacientů. Rizika převažují možný benefit. Chinin dále může působit klinicky významné lékové interakce – je inhibitorem efluxního transportéru Pgp, může prodlužovat QT interval, může způsobit významnou hypoglykemii (19, 20). Phenobarbitalum 0,01–0,03 Papaverini hydrochloridum 0,02–0,05
12 | ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE / Čes. slov. Farm. 2024;1(73):8-12 / www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Dávno překonaný, ale stále používaný – spotřeby fenobarbitalu v magistraliter přípravě balení dříve velmi oblíbeného Alnagonu. Námi oslovená pracoviště představují v objemu spotřeb asi 27 %. Více než 50 kg bylo tedy spotřebováno dalšími pracovišti. Závěr IPLP s fenobarbitalem jsou již desítky let překonané, nesou s sebou riziko mnohých nežádoucích účinků, vzniku fyzické závislosti, abúzu a potenciálně závažných lékových interakcí. Současná spotřeba PB v těchto přípravách je znepokojivou zprávou. Jeho používání může nejen zvyšovat náklady na konkomitantní léčbu, ale i vést k jejímu selhání. V případě onkologických léčiv metabolizovaných primárně CYP3A4 to může znamenat např. snížení celkového přežití. Lékové interakce jsou často předepisujícími lékaři přehlíženy z důvodu neznalosti složení a/nebo vlastností složek magistraliter směsí či nepoužívání interakčních nástrojů. V současnosti není žádný medicínský důvod k používání fenobarbitalu v těchto a podobných IPLP, a proto jsou všechna rizika s ním spojená jen těžko akceptovatelná. Z pohledu farmakologa a farmaceuta je zarážející, že jsou přípravy s PB (kromě čistě analgetických směsí) stále v plné výši hrazeny z VZP. Autoři doporučují kolegům farmaceutům a lékařům zasadit se o eliminaci fenobarbitalu z těchto příprav. Pojišťovny by přípravy s fenobarbitalem neměly hradit. LITERATURA 1. Yasiry Z, Shorvon SD. How phenobarbital revolutionized epilepsy therapy: the story of phenobarbital therapy in epilepsy in the last 100 years. Epilepsia. 2012;53:26-39. 2. Modr Z. Praescriptiones magistrales, 4. vydání. Praha: Avicenum; 1976. 3. Suchopár J, et al. Remedia Compendium, 2. vyd. Praha: Panax; 1997. 4. Suchopár J, et al. Remedia Compendium, 4. vyd. Praha: Panax; 2009. 5. Wilfong A. Management of convulsive status epilepticus in children. [Internet] In: Uptodate, Nordli DR, Torrey SB (Ed.), Wolters Kluwer [cited Nov 30 2023]. Available from: https://www.uptodate.com. Subscription required. 6. Hoffman RS, Weinhouse GL. Management of moderate and severe alcohol withdrawal syndromes. [Internet] In: Uptodate, Schwarz E (Ed.), Wolters Kluwer [cited Nov 30 2023]. Available from: https://www.uptodate.com. Subscription required. 7. Švihovec J, Bultas J, Anzenbacher P, et al. Farmakologie. Praha: Grada Publishing; 2018. 8. Mihic SJ, Mayfield J. Hypnotics and Sedatives. In: Brunton LL, Knollmann BC, eds. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 14e. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2023. 9. Phenobarbital: Drug information. [Internet] Lexicomp app version 7.9.5. UpToDate Inc. [cited 30 Nov 2023]. Subscription required. 10. Vinař O. Psychofarmaka II. Praha: Spofa; 1977. 11. SmPC Phenaemal. [Internet] Available from: https://prehledy.sukl.cz/prehledy/v1/dokumenty/62571 [cited Nov 30 2023]. 12. Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry. 2017;14(10):0043-116492. 13. Patsalos PN, Spencer EP, Berry DJ. Therapeutic Drug Monitoring of Antiepileptic Drugs in Epilepsy: A 2018 Update. Therapeutic drug monitoring. 2018;40(5):526-48. 14. SmPC Luminal. [Internet] Available from: https://prehledy.sukl.cz/prehledy/v1/dokumenty/62564. [cited Nov 30 2023]. 15. Han Y, Yang J, Zhong R, et al. Side effects of long-term oral anti-seizure drugs on thyroid hormones in patients with epilepsy: a systematic review and network meta-analysis. Neurological sciences. 2022;43(9):5217-27. 16. 2023 American Geriatrics Society Beers Criteria Update Expert Panel. American Geriatrics Society 2023 updated AGS Beers Criteria® for potentially inappropriate medication use in older adults. Journal of the American Geriatrics Society. 2023;71(7):2052-81. 17. Wang F, Zhang X, Wang Y, et al. Activation/Inactivation of Anticancer Drugs by CYP3A4: Influencing Factors for Personalized Cancer Therapy. Drug Metabolism and Disposition. 2023;51(5):543-59. 18. Suchopár J, Prokeš M, Suchopár Š. Lékové interakce, svazek 1b – Obecné aspekty lékových interakcí. 1. vyd., Praha: DrugAgency, a.s.; 2023. 19. Winkelman JW. Nocturnal leg cramps. [Internet] In: Uptodate, Targoff IN, Shefner, JM (Ed.), Wolters Kluwer. Available from: https://www.uptodate.com. Subscription required. 20. Quinine: Drug information. Lexicomp app version 7.9.5. UpToDate Inc. [cited Nov 30 2023]. Subscription required. 21. Schwedt TJ, Garza I. Acute treatment of migraine in adults. [Internet] In: Uptodate, Swanson JW (Ed.), Wolters Kluwer [cited Nov 30 2023]. Available from: https://www.uptodate.com. Subscription required. Tradiční název směsi/ složení Množství v 1 cps/čípku [g] Komentář Čípky na migrénu Ergotamini tartras 0,001–0,002 Interakce mezi složkami směsi: paracetamol + PB (Lexicomp: C) – zvýšení toxicity paracetamolu (zvýšená tvorba toxického metabolitu NAPQI). Diazepam + PB (Lexicomp: C): zvýšení útlumu CNS, dechového centra, extrémně dlouhý biologický poločas obou léčiv, diazepam má aktivní metabolity. Interakce má i farmakokinetickou složku, s neznámým celkovým efektem. Výrazný závislostní potenciál obou složek. Negativní vliv na kognici u obou složek. Pády. Ergotamin + PB: Ergotamin je substrát CYP3A4. Možné snížení koncentrací ergotaminu. Efekt ergotaminu jako antimigrenika nejistý, biologická dostupnost per rectum velmi nízká (≈ 5 %) a variabilní, existuje účinnější a bezpečnější léčba (21). Coffeinum 0,1–0,3 Phenobarbitalum 0,02–0,04 ± paracetamolum 0,2–0,5 ± diazepamum 0,005–0,01 ± indometacinum 0,1 Analgetická směs – tobolky Codeini phosphas hemihydricus 0,02 Interakce mezi složkami směsi: PB – kodein (Lexi: D) – popis viz výše. Variabilní efekt kodeinu jako analgetika díky polymorfnímu metabolismu. Závislostní potenciál obou léčiv. GIT toxicita kys. acetylsalicylové, zejména u seniorů. Jako analgetikum překonána. Identické složení jako Alnagon. Coffeinum 0,08–0,1 Phenobarbitalum 0,02 Acidum acetylsalicylicum 0,38 Tab. 4. Nejčastější IPLP přípravy s obsahem PB (pokračování)
| 13 / Čes. slov. Farm. 2024;1(73):13-15 / ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Chronická spontánní kopřivka, léčba antihistaminiky https://doi.org/10.36290/csf.2024.002 Chronická spontánní kopřivka, léčba antihistaminiky Iva Karlová Klinika chorob kožních a pohlavních Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty Univerzity Palackého Olomouc Chronická spontánní kopřivka je charakterizována výsevem pomfů a/nebo angioedému trvajícího déle než 6 týdnů, výsevy mohou přetrvávat měsíce i roky. Toto onemocnění může vést k výraznému zhoršení kvality života. Dle současných meziná rodních doporučení jsou lékem první volby nesedativní H1 antihistaminika II. generace. Při nedostatečném terapeutickém efektu standardní dávky H1 antihistaminik II. generace je doporučeno navýšení až na čtyřnásobek této dávky. Klíčová slova: chronická spontánní kopřivka, antihistaminika, navýšení standardní dávky. Chronic spontaneous urticaria, treatment with antihistamines Chronic spontaneous urticaria is characterized by reccurent wheals lasting more than 6 weeks, it can persist for months or years. The disease can lead to a significant worsening in the quality of life. According to recent guidelines second-generation non-sedative antihistamines are the first-line treatment. If the therapeutic effect of the standard dose of antihistamines is insufficient, it is recommended to up-dose to 4-fold. Key words: chronic urticaria, antihistamines, up-dosing. Kopřivka je onemocnění charakterizované recidivujícím výsevem pomfů a/nebo angioedému Pomfy se objevují denně nebo téměř denně na různých částech těla. Jednotlivé projevy mizí od 20 minut po výsevu do 24 hodin a znovu se objevují na jiných místech, jejich průměrná doba trvání je 3–8 hodin. Angioedémy trvají déle, odeznívají do 72 hodin. Kopřivka se dělí na akutní a chronickou. Základním kritériem je doba trvání. Chronická kopřivka trvá déle než 6 týdnů a dále se dělí na chronickou indukovatelnou urtikárii a chronickou spontánní urtikárii (CSU). Prevalence chronické kopřivky v populaci je odhadována na 1 % (1). Chronická spontánní kopřivka může být reakcí na infekci, v etiologii může hrát roli intolerance či autoreaktivita. V léčbě je nutno vyloučit možné vyvolávající faktory, léčit infekce a zánětlivé procesy. Z infekcí hrají roli nejčastěji virové i bakteriální infekce horních i dolních dýchacích cest, infekce Helicobacter pylori, dentální infekce, parazitózy. V případě intolerance dochází k přímé aktivaci mastocytu látkami s nízkou molekulární hmotností, které se mohou přímo vázat na speciální receptor na mastocytech (Mas related G protein coupeld receptor X2), čímž dochází k uvolnění mediátorů (např. histaminu, tryptázy…) z granul mastocytů (2). Autoimunita je dnes považována za nejčastější příčinu CSU. V etiopatogenezi se uplatňují 2 typy autoimunitních reakcí, I. typ přecitlivělosti dle Coombse a Gella zprostředkovaný IgE, tzv. autoalergie, a II. typ přecitlivělosti zprostředkovaný IgG, tzv. autoimunita (1). Diferenciálně diagnosticky je třeba na prvním místě zvažovat urtikariální vaskulitidu, u níž pomfy přetrvávají 24 hodin a mohou zanechávat pigmentace. Subjektivně spíše pálí a bolí. Při provedení probatorní excize je histologicky prokázána leukocytoklastická vaskulitida. Výskytem pomfů jsou charakterizovány také makulózní kožní mastocytóza (urticaria pigmentosa), námahou indukovaná anafylaxe a syndrom Schnitzlerové, pro který jsou charakteristické recidivující urtikariální exantémy a monoklonální gamapatie, rekurentní ataky horečky, bolesti kostí a svalů, artralgie nebo artritida a lymfadenopatie. Mezi vzácné syndromy, které se manifestují výskytem pomfů, patří periodické syndromy asociované s kryopyrinem (urtikariální exantém, recidivující ataky horečky, artralgie nebo artritida, záněty oční, únava, bolest hlavy), Gleichův syndrom (epizodický angioedém s eosinofilií a Wellsův syndrom (granulomatózní dermatitida s eosinofilií). Hereditární angioedém je autozomálně dominantně dědičné onemocnění charakterizované poruchou komplementového systému, angioedém je zprostředkovaný bradykininem. MUDr. Iva Karlová Klinika chorob kožních a pohlavních Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty Univerzity Palackého Olomouc Iva.Karlova@fnol.cz Cit. zkr.: Čes. slov. Farm. 2024;1(73):13-15 Článek přijat redakcí: 8. 1. 2024 Článek přijat po recenzích: 7. 3. 2024
14 | ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE / Čes. slov. Farm. 2024;1(73):13-15 / www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Chronická spontánní kopřivka, léčba antihistaminiky Lékem první volby CSU jsou nesedativní H1 antihistaminika (AH) druhé generace ve standardní dávce. U více než poloviny pacientů je tato léčba nedostačující, proto je doporučeno navýšit dávku nesedativních H1 AH až na čtyřnásobek standardní dávky. U kopřivek, u kterých příznaky přetrvávají i při navýšené dávce AH, je doporučena 2. linie terapie, do níž patří dle současných mezinárodních doporučení biologická léčba omalizumabem. 3. linii terapie představuje cyklosporin A (1). Antihistaminika jsou nejpoužívanějšími léky v terapii kopřivky. Účinek AH je založen na blokování aktivity histaminových receptorů. Po aktivaci mastocytů a bazofilních granulocytů různými mechanismy dochází k uvolnění zásobních mediátorů z těchto buněk. Nejvýznamnějším vazoaktivním mediátorem je histamin, jenž se váže na histaminové receptory H1–H4. Nejdůležitější jsou receptory H1, které se nalézají v hladké svalovině, na endotelu cév, v mozku, v periferních nervových zakončeních, na různých krevních buňkách. Po uvolnění histaminu dochází v kůži k vazodilataci, zvýšené permeabilitě venul, migraci buněk do urtikariálních lézí a aktivaci senzorického nervu. Vývojově starší AH jsou označována jako AH I. generace, mají antihistaminový účinek, ale protože pronikají hematoencefalickou bariérou, působí také sedativně. V dnešní době jsou používána pouze v případech, kdy je požadován sedativní účinek. Mezi nejvýznamnější AH I. generace patří např. bisulepin, dimetinden, hydroxyzin, promethazin (3). Zásadní význam v terapii CSU však představují nesedativní H1 AH II. generace, jejich průchod přes hematoencefalickou bariéru je omezený, a proto nemají žádné nebo jen minimální sedativní účinky. Nejnovější H1 AH II.generace (viz níže) působí i imunomodulačně, redukují preformované i novotvořené mediátory, cytokiny i chemokiny (4, 5) V první linii terapie jsou nesedativní H1 AH II. generace používána ve standardní dávce. Nejsou dostupná data pro preferenci určité látky. Pokud užití standardní dávky AH nemá dostačující terapeutický účinek, je podle současných guidelines doporučeno navýšit standardní dávku nesedativních H1 AH II. generace až na čtyřnásobek standardní dávky (1). Pacienti, kteří neodpovídají na standardní dávku AH, mají až 60% šanci, že dosáhnou lepší terapeutické odpovědi při vyšší dávce. Je však třeba pacienty poučit, že je nutno užívat AH kontinuálně. Bylo potvrzeno, že pravidelná denní medikace AH je v terapii CSU více účinná než užívání AH nárazově pouze při výsevu kopřivky (6, 7). V terapii CSU jsou nejvíce používána následující H1 AH II. generace: Loratadin a desloratadin Desloratadin má 10× větší účinnost než loratadin, ze kterého je odvozen. Jde o vysoce selektivní AH s protizánětlivými účinky, snižuje uvolňování cytokinů a chemokinů z mastocytů a bazofilních granulocytů. Standardní dávka loratadinu je 10 mg a deslaratadinu 5 mg (3). Cetirizin a levocetirizin Levocetirizin je odvozen od cetirizinu, má 2× vyšší účinnost, je minimálně metabolizován. V randomizované, dvojitě zaslepené studii byla analyzována účinnost zvyšování dávek levocetirizinu a desloratadinu až do hodnoty, při které bylo dosaženo kontroly onemocnění. Do studie bylo zařazeno 80 pacientů, 40 pro každé antihistaminikum. Dávky začínaly na 5 mg a zvyšovaly se týdně na 10 a 20 mg, až dokud nebyly příznaky onemocnění kontrolovány. Třináct pacientů bylo bez příznaků při dávce 5 mg (9 levocetirizin vs. 4 desloratadin), 28 reagovalo na vyšší dávky 10 mg (8/7) a 20 mg (5/1). Z 28 pacientů nereagujících na 20 mg desloratadinu bylo 7 bez příznaků při užívání 20 mg levocetirizinu. Žádný z 18 pacientů nereagujících na levocetirizin nereagoval na 20 mg desloratadinu. Zvyšování dávek antihistaminik zlepšilo kvalitu života, ale nezvýšilo somnolenci (8). Fexofenadin Multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie srovnávala fexofenadin s placebem u 439 pacientů léčených fexofenadinem v dávkách 20 mg, 60 mg, 120 mg a 240 mg dvakrát denně po dobu 4 týdnů. Všechny dávky fexofenadinu byly statisticky lepší než placebo ve zmírnění pruritu a výsevu pomfů. Došlo také k menšímu narušení spánku a denních aktivit než u placeba. Dávky 240 mg podávané dvakrát denně snížily nejúčinněji pruritus. Výskyt nežádoucích účinků byl ve všech skupinách podobný, nejčastěji byla hlášena bolest hlavy (9). Bilastin Není metabolizován v játrech ani v ledvinách, nezatěžuje pacienty s poruchou funkce jater a ledvin. Standardní dávka je 20 mg, byla potvrzena účinnost a bezpečnost čtyřnásobné dávky (80 mg/den) (3). Ve studii z roku 2018 byly sledovány účinky bilastinu v dávkách 20 mg, 40 mg a 80 mg denně ve třech po sobě následujících dvoutýdenních obdobích. Aktivita onemocnění byla hodnocena dle týdenního Urticaria Aktivity Score (UAS7). Celkem 29 pacientů s CSU bylo léčeno počáteční dávkou 20 mg, která byla po 2 týdnech u pacientů s nedostatečným efektem UAS7 > 3 zvýšena na 40 mg, dle stejných kritérií bylo postupováno o 2 týdny později s dávkou 80 mg. Autoři dospěli k závěru, že bilastin ve standardní dávce je účinný a že zvýšení dávky na dvojnásobek, pokud nedojde ke zlepšení při použití standardní dávky, se zdá být pro většinu pacientů dostatečné. Únavu udávalo 6 pacientů, kteří dostávali 20 mg bilastinu, pouze 1 při dávce 40 mg a 1 při dávce 80 mg (10). Rupatidin Působí mechanismem dvojího účinku. Jednak jako antagonista H1 receptorů, jednak jako blokátor receptorů pro PAF (trombocyty aktivujícího faktoru), který je syntetizován v buňkách až při alergické reakci, navozuje vazodilataci a zvýšenou cévní permeabilitu (11). Ve studii srovnávající účinnost standardní dávky rupatidinu 10 mg a zvýšené dávky 20 mg vyvolaly obě významně lepší odpověď ve srovnání s placebem (zmírnění pruritu, průměrného počtu pomfů). U zvýšené dávky 20 mg dosáhlo 75% zlepšení více pacientů (12). Dle retrospektivní studie publikované v r. 2011, která hodnotila efekt zvýšené dávky AH, 75 % pacientů profitovalo ze zvýšené dávky AH II. generace. Ve ¾ pacienti neuváděli vyšší frekvenci vedlejších nežádoucích účinků ve srovnání se standardní dávkou AH.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=