| 9 / Čes. slov. Farm. 2024;1(73):8-12 / ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Dávno překonaný, ale stále používaný – spotřeby fenobarbitalu v magistraliter přípravě u Crigler-Najjarova syndromu druhého typu (porucha metabolismu bilirubinu). V i. v. formě má své využití v léčbě konvulzivního status epilepticus u dětí (5) nebo off-label např. u refrakterního deliria tremens (6). Je také lékem volby u novorozeneckých záchvatů. Jako surovina pro přípravu IPLP je PB stále dostupný a používán. Farmakologické vlastnosti PB je dlouhodobě působící barbiturát s antiepileptickými a hypnosedativními účinky. Váže se na specifické místo receptorového komplexu GABAA (tzv. barbiturátové místo), které je lokalizované mimo benzodiazepinové místo. Tím mohou barbituráty aktivovat GABAA‑receptorový komplex i při absenci kyseliny γ‑aminomáselné, zatímco benzodiazepiny přítomnost této kyseliny nezbytně potřebují. Barbituráty snižují excitabilitu postsynaptických membrán tak, že prodlužují dobu otevření chloridových kanálů. Tím se liší od benzodiazepinů, které se rovněž vážou na GABAA‑receptorový komplex, ale jen zvyšují frekvenci otevírání chloridového kanálu. PB má i další mechanismy účinku – ovlivňuje sodíkové a vápníkové kanály a snižuje uvolňování glutamátu. Těmito mechanismy se vysvětluje zvýšení záchvatovitého prahu a snížení šíření záchvatovité aktivity z místa vzniku. Hypnosedativní efekt je pravděpodobně výsledkem snížení aktivity ascendentního retikulárního aktivačního systému mozkového kmene prostřednictvím zesílení GABA‑ergní inhibice vazbou PB na GABAA‑receptorový komplex (7). Struktura PB je znázorněna na obrázku 1. Hypnosedativní a některé další vlastnosti jsou podmíněny přítomostí alkyl- nebo aryl- skupin v pozici 5, bez nich daná struktura (kyselina barbiturová) postrádá centrálně tlumivé vlastnosti. Oxidace radikálů na C5 je také nejdůležitější krok při biotransformaci barbiturátů a ukončuje jejich biologickou aktivitu. Thiobarbituráty vznikají záměnou kyslíku (vázaného na uhlík v pozici 2) za síru a jsou více lipofilní než oxybarbituráty. Příkladem je thiopental, využívaný především v anesteziologii. Obecně strukturní modifikace, které zvyšují lipofilitu molekuly, zkracují trvání účinku, urychlují nástup účinku, zvyšují eliminaci cestou metabolizace a zvyšují hypnotický potenciál molekuly (8). K denní sedaci se v minulosti používalo dávkování zhruba 30–120 mg PB rozdělených do 2–3 dávek (9), při insomnii uváděl např. doc. Vinař dávkování 100 mg hodinu před ulehnutím (10). Antiepileptické udržovací dávkování se pohybuje v rozmezí 1–3 mg/kg/den a individualizuje se dle klinické odpovědi a terapeutického monitorování hladin léčiva (TDM) (11). Farmakokinetika PB je lineární. Po perorálním užití je PB rychle absorbován s tmax 2–4 hodiny a biologickou dostupností > 90 %. PB je v organismu široce distribuován a snadno prochází placentou. Je extenzivně metabolizován játry na dva hlavní neaktivní metabolity. PB samotný je aktivním metabolitem jiného antiepileptika, primidonu. Po opakovaném podávání PB dochází k indukci vlastního metabolismu. Biologický poločas léčiva je velmi dlouhý. Vylučován je převážně ledvinami, z toho asi 25 % v nezměněné podobě. Tato hodnota se zvyšuje až na 50 % při alkalizaci moči či osmotické diuréze. PB je částečně dialyzovatelný. Biotransformace je rychlejší u mladších jedinců oproti seniorům či dětem. Jaterní a renální insuficience prodlužují biologický poločas léčiva (8). Jde o léčivo s úzkým terapeutickým rozmezím, kde je Tab. 1. Kombinované hromadně vyráběné léčivé přípravky s obsahem PB v roce 1997 (3) Obchodní název Léková forma Složení Alnagon tablety kyselina acetylsalicylová 380 mg, kofein 80 mg, kodein 20 mg, PB 20 mg v 1 tabletě Bellaspon dražé ergotamin 0,3 mg, belladonae radicis alcaloida 0,1 mg, PB 20 mg v 1 dražé Contraspan perorální kapky belladonnae tct. 300 mg, papaverin 30 mg, PB 20 mg, kafr 2,5 mg, absinthii tct. 50 mg, valerianae tct. 150 mg, chamomillae tct. 200 mg v 1 ml roztoku (30 kapek) Dinyl tablety aminofenazon 200 mg, fenacetin 200 mg, alobarbital 18 mg, butobarbital 12 mg, kofein 50 mg v 1 tabletě Spasmoveralgin Neo tablety propyfenazon 150 mg, papaverin 30 mg, PB 20 mg, efedrin 5 mg, kodein 15 mg, atropin 0,5 mg v 1 tabletě Eunalgit rektální čípky, injekce aminofenazon 440 mg, alobarbital 60 mg v 1 čípku/2 ml inj. roztoku Tab. 2. Vybrané farmakokinetické parametry fenobarbitalu u dospělých (8, 9, 12, 13). Indukce tučně vyznačených enzymů sníží koncentraci příslušných substrátů o ≥ 50 % Parametr Hodnota Nástup účinku PO: ≥ 60 minut Trvání účinku PO: 10–12 h Distribuční objem 0,6 l/kg Vazba na plazmatické proteiny 48 % Biotransformace CYP2C9, méně přes CYP2C19 a CYP2E1, a dále UGT1A4 Efekt na metabolismus/ transport léčiv induktor: CYP3A4, CYP2B6, UGT1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 Biologický poločas ≈ 79 h (rozmezí 53–118 h), ustálený stav dosažen za 15–30 dnů Exkrece ledvinami (25 % v nezměněné podobě); feces (minimálně) Terapeutické referenční rozmezí (Léčba epilepsie) 10–40 μg/ml, TDM silně doporučeno, lze stanovit z plazmy, ze slin Obr. 1. Struktura fenobarbitalu (s označením pozic na pyrimidinovém skeletu)
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=