Česká a slovenská Czech and Slovak Pharmacy ČASOPIS ČESKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI A SLOVENSKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI JOURNAL OF THE CZECH PHARMACEUTICAL SOCIETY AND THE SLOVAK PHARMACEUTICAL SOCIETY AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Management gastrointestinálních nežádoucích účinků onkologické léčby: část 2: Nauzea, zvracení, imunitně podmíněné gastrointestinální nežádoucí účinky FARMACEUTICKÁ TECHNOLOGIE Možnosti mísení práškových směsí pro tobolky pomocí třídimenzionálního mísiče v lékárenské praxi SAMOLÉČBA Samoléčba akutního kašle u dospělých a adolescentů starších 12 let Pacient s alergickými příznaky a možnosti samoléčby Akutní průjem – možnosti samoléčby Chronické žilní onemocnění – co poradit v lékárně? ZPRÁVY Z ČESKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP Střípky z XXVI. sympozia klinické farmacie René Macha Odborné akce pořádané Českou farmaceutickou společností České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně, z. s., v roce 2025 FARMACIE 1 ROČNÍK 74 BŘEZEN 2025 SPOJILI JSME SÍLY Farmacie pro praxi a Česká a slovenská farmacie pod jednou hlavičkou Z OBSAHU: PRO PRAXI
| 3 www.csfarmacie.cz ÚVODNÍK Doktorské studium na FaF MU v Brně / Čes. slov. Farm 2025;74(1):3 / ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE Doktorské studium na FaF MU v Brně Farmaceutická fakulta Masarykovy univerzity v Brně (FaF MU) je jedním z předních akademických pracovišť v České republice, specializujících se na farmaceutické vědy. Doktorské studium na této fakultě představuje vrchol vzdělávání v oboru a možnost nastartování vědecké kariéry, nabízející studentům jedinečnou příležitost se podílet na špičkovém výzkumu, inovacích a vývoji nových léčiv. Počátky doktorského studia farmacie jsou spjaty s historickou dekádou 90. let 20. století, kdy byla Farmaceutická fakulta součástí bývalé Veterinární a farmaceutické univerzity Brno (VFU). V roce 1994 vznikl první doktorský studijní program (DSP) Farmacie, který se postupně rozvíjel, rozšiřoval o nové obory a anglickou jazykovou mutaci a sloužil svou strukturou a obsahem jako odrazový můstek k definování nových doktorských studijních programů, které jsou validní do dnešních dní. Stávající programy: Farmakognozie, Farmaceutická technologie, Farmakologie a toxikologie, Farmaceutická chemie a Bezpečnost a kvalita léčiv v jazyce českém a Pharmacognosy, Pharmaceutical Technology, Medicinal Chemistry v jazyce anglickém vznikly v rámci akreditačního procesu na jaře 2020 v souvislosti s přechodem Farmaceutické fakulty z VFU Brno pod Masarykovu univerzitu. V současnosti nabízí FaF MU prezenční i kombinované studium v pěti českých doktorských studijních programech a ve třech programech, které jsou vyučovány v angličtině. V září 2022 byly doktorské studijní programy podrobeny mezinárodnímu hodnocení, které úspěšně proběhlo v rámci Interního hodnocení vědy, výzkumu a doktorských programů na Masarykově univerzitě. Následně se v rámci úvah o budoucím směřování doktorského studia FaF MU rozhodla sloučit existující programy do jednoho programu pro každou jazykovou mutaci Farmacie a Pharmacy. Žádost o akreditaci nového programu byla postoupena Národnímu akreditačnímu úřadu (NAÚ) na sklonku roku 2024. Sloučení přinese fakultě hned několik výhod: stabilnější personální zabezpečení a dostatečný počet školitelů pro program, efektivnější využití pracovní kapacity zaměstnanců a současně i větší možnost multioborového propojení témat v rámci fakulty i univerzity. S tím souvisí také snížení administrativní zátěže nebo zjednodušení organizačních schémat a postupů. Propracovanější a efektivnější podoba studijního programu přiláká absolventy magisterských studijních programů (MSP) a navazujících magisterských studijních programů (NMSP) i z jiných relevantních oblastí mimo farmacii, a zvýší tak kvalitu uchazečů, studentů a úspěšnost studia. FaF MU následuje trend slučování studijních programů s cílem zpřehlednění studijní nabídky a zvýšení efektivity všech odpovídajících procesů. Spojení stávajících programů je také v souladu s aktuálními doporučeními ze strany NAÚ a v souladu se Strategickým záměrem MU i fakulty a odpovídá také prioritám stanoveným pro roky 2021–2028. DSP Farmacie/Pharmacy bude v rámci nabídky studijních programů na Masarykově univerzitě unikátní. Programově naváže nejen na magisterský studijní program Farmacie/Pharmacy, ale i na magisterské studijní programy jiných fakult/vysokých škol příbuzného zaměření (např. lékařské, přírodovědní, chemicko-technologické obory apod.). Důraz je kladen na propojení jednotlivých vědeckých ústavů uvnitř fakulty v rámci realizace jednotného programu, mezioborovou spolupráci s dalšími fakultami MU a spolupráci s externími subjekty z akademické (vědecká pracoviště v ČR i zahraničí) i aplikační sféry (zdravotnická zařízení, farmaceutická výroba, regulační orgány a další). FaF MU již nyní prostřednictvím platformy Life Sciences 4.0 Regionální hospodářské komory Brno proaktivně vyhledává spolupracující partnery z aplikační sféry s potenciálem jejich zapojení do vzdělávací a tvůrčí činnosti. Studenti FaF MU mají možnost pracovat s renomovanými odborníky ve svém oboru, přístup k moderním laboratořím s nejnovějšími technologiemi a vybavením. Studium je zaměřeno na rozvoj schopnosti řešit komplexní problémy a kreativní přístupy k vědeckým otázkám. Během svého doktorského studia studenti přispívají nejen k rozšiřování hranic lidského poznání, ale také získávají dovednosti a zkušenosti nezbytné pro jejich budoucí kariéru. Program také klade důraz na etiku vědecké práce a odpovědnost za společenské důsledky farmaceutických výzkumů a objevů. Masarykova univerzita poskytuje doktorandům podporu nejen ve formě kvalitního vzdělávání, ale také prostřednictvím stipendijních programů, grantů a možností účastnit se mezinárodních konferencí a stáží. Tím se vytváří dynamické a inspirativní prostředí, které motivuje studenty k dosahování excelence v jejich oboru. Doktorské studium na Farmaceutické fakultě MU v Brně je více než jen akademickou cestou – je to příležitost stát se součástí komunity vědců a výzkumníků, kteří se zavázali ke zlepšování lidského zdraví a k inovacím ve farmaceutických vědách. doc. Ing. Pavel Bobáľ, CSc. Proděkan pro výzkum, doktorské studium a transfer technologií FaF MU, Brno
4 | www.csfarmacie.cz ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE OBSAH článek najdete po přihlášení na webu www.csfarmacie.cz Obsah ÚVODNÍK / EDITORIAL Doktorské studium na FaF MU v Brně PavelBobáľ------------------------------------------------------3 AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE / CURRENT PHARMACOTHERAPY Management gastrointestinálních nežádoucích účinků onkologické léčby: část 2: Nauzea, zvracení, imunitně podmíněné gastrointestinální nežádoucí účinky Management of gastrointestinal adverse effects of cancer treatment part 2: Nausea, vomiting, immune-related gastrointestinal adverse effects JanJuřica,MiroslavTurjap----------------------------------------------8 PŘEHLEDOVÉ PRÁCE / REVIEW ARTICLES Kovalentní léčiva Covalent drugs Marta Kučerová PŮVODNÍ PRÁCE / ORIGINAL ARTICLES Adherence to the Pharmacist’s Protocol of sore throat symptomatic treatment in Ukraine and problems of harmonization with international guidelines Dodržování Protokolu lékárníka pro symptomatickou léčbu bolesti v krku na Ukrajině a problémy harmonizace s mezinárodními pokyny Viktoriia Propisnova, Svitlana Misiurova FARMACEUTICKÁ TECHNOLOGIE / PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Možnosti mísení práškových směsí pro tobolky pomocí třídimenzionálního mísiče v lékárenské praxi Possibilities of mixing powder mixtures for capsules using three-dimensional mixer devices in pharmacy practice OndřejČerný---------------------------------------------------- 16 SAMOLÉČBA / SELF MEDICATION Samoléčba akutního kašle u dospělých a adolescentů starších 12 let Self-treatment of acute cough in adults and adolescents older than 12 years LenkaŤupová,TerezaHendrychová,JosefMalý- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 24 Pacient s alergickými příznaky a možnosti samoléčby A patient with allergy symptoms and options of self-medication ZuzanaHajšelová--------------------------------------------------37 Akutní průjem – možnosti samoléčby Acute diarrhea – self-treatment options MartinDoseděl,TerezaHendrychová,JosefMalý - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 43 Chronické žilní onemocnění – co poradit v lékárně? Chronic venous disease – what to advice at the pharmacy? KláraKotyková--------------------------------------------------- 51
REGISTRAČNÍ POPLATEK n do 6. 4. 2025 – 1 500 Kč n od 7. 4. 2025 a na místě – 1 700 Kč n 40% sleva z registračního poplatku pro farmaceuty a farmaceutické asistenty do 35 let MÍSTO KONÁNÍ n Clarion Congress Hotel Olomouc n Jeremenkova 36, 779 00 Olomouc n Účast na akci bude v rámci celoživotního postgraduálního vzdělávání ohodnocena ČLnK body pro farmaceuty. PREZIDENT AKCE n PharmDr. Pavel Grodza POŘADATEL n Společnost SOLEN, s. r. o., a časopis ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE ve spolupráci s Českou farmaceutickou společností ČLS JEP, z. s., Sekcí lékárenství KONTAKT n Bc. Dominika Reková, rekova@solen.cz, +420 770 158 643 Registrace a další informace na www.kongreslekarenstvi.cz PROGRAM PÁTEK 11. 4. 2025 Aktuality z práva pro farmaceuty Mgr. MUDr. Jaroslav Maršík ◼ Tradiční přednáška shrnující důležité novinky z práva pro farmaceuty v posledním roce v podání právního poradce ČLnK. Dobrá rada do vaší lékárny I ◼ Ženský organismus bez vysoké hladiny estrogenů – Emmer J. Přednáška podpořená společností Onapharm ◼ Nová galenická forma – nové možnosti imunomodulácie – Pinček M. Přednáška podpořená společností Imunoglukan CZ Kardiovaskulární onemocnění Odborná garantka: prof. MUDr. Eliška Sovová, Ph.D., MBA ◼ Preventivní kardiologie, systém 5S aneb Pomáháme ostatním, kdo pomůže nám – Sovová E. ◼ IP Adherence k medikaci kardiovaskulárních onemocnění v praxi – Jelínek L. ◼ Dechová rehabilitace jako součást komplexní péče o pacienta včetně kardiovaskulárních onemocnění – Adámek R. Dobrá rada do vaší lékárny II ◼ Role prokinetik v léčbě poruch motility gastrointestinálního traktu – Pohled lékárníka – Piepenhagen V. Přednáška podpořená společností PRO.MED.CS Praha a.s. ◼ Využití patentovaných probiotických kmenů v praxi – Vagnerová H. Přednáška podpořená společností Favea Plus Racionální léčba infekcí nehojících se ran Odborný garant: MUDr. Jan Stryja, Ph.D. ◼ Racionální antimikrobiální terapie ran – Stryja J. ◼ Hygiena rány v praxi – Šeflová L., Vaculová G. ◼ Péče o pacienty s nehojící se ránou z pohledu poskytovatelů a plátců – Stryja J. Dobrá rada do vaší lékárny III ◼ Systémová enzymoterapie (SET): Terapeutické využití systémové enzymoterapie z pohledu lékárníka. Současná situace na trhu v kategorii SET – Matušková J. Přednáška podpořená společností Nestlé Health Science / Mucos Pharma Gastroenterologie – aktuality pro farmaceuty Odborní garanti: doc. MUDr. Ilja Tachecí, Ph.D., doc. MUDr. Lumír Kunovský, Ph.D. ◼ Blokátory protonové pumpy, čas na přehodnocení? – Tachecí I. ◼ Léčba akutní pankreatitidy – Chudoba A. ◼ Strategie léčby komplikací portální hypertenze – Kunovský L. PROGRAM SOBOTA 12. 4. 2025 Medicamenta nova Odborný garant: PharmDr. Pavel Grodza ◼ Lebrikizumab – novinka v léčbě atopické dermatitidy – Karlová I. ◼ Lekanemab a další možnosti léčby a budoucí terapie Alzheimerovy nemoci – Novobilský R. ◼ Aprocitentan – Vítovec J. Dobrá rada do vaší lékárny IV. ◼ Chronické žilní a hemoroidální onemocnění – možnosti a limity terapie v lékárně – Bačová H. Přednáška podpořená společností Servier, s. r. o. Léčebné konopí Odborná garantka: PharmDr. Ing. Alžběta Dorota Dostálová ◼ Obsahové látky a farmakologie endokanabinoidního systému – Šatera Z. ◼ Praktické aspekty přípravy IPLP s léčebným konopím a legislativa – Dostálová A. ◼ Vybrané indikace léčebného konopí a kazuistiky z praxe – Kawuloková K. Pokroky ve farmacii Odborný garant: PharmDr. Pavel Grodza ◼ Nukleosidová léčiva z Ústavu organické chemie a biochemie v Praze. Čím jsme přispěli světové medicíně a kam směřujeme – Krečmerová M. ◼ Význam placenty pro vývoj a programování plodu – rizika farmakoterapie v těhotenství – Štaud F. ◼ Nanomateriály ve zdravotnictví: výzvy a přísliby – Holas O. IP = interaktivní přednáška. Změna programu vyhrazena kongres Praktického lékárenství 11. 12. 4. 2025 OLOMOUC 19.
6 | www.csfarmacie.cz ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE OBSAH ZPRÁVY Z ČESKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP / REPORTS FROM THE CZECH PHARMACEUTICAL SOCIETY OF THE CZECH MEDICAL ASSOCIATION J. E. PURKYNĚ Střípky z XXVI. sympozia klinické farmacie René Macha Fragments from the 26th René Mach Symposium on Clinical Pharmacy Šárka Bělochová, Gabriela Strnadová, Zuzana Juhásová 58 Odborné akce pořádané Českou farmaceutickou společnosti České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně, z. s., v roce 2025 Professional Events Organized by the Czech Pharmaceutical Society of the Czech Medical Association J. E. Purkyně, z. s., in 2025 Josef Malý 71 FIREMNÍ INFORMACE / COMPANY INFORMATION EPs 7630 extrakt z Pelargonium sidoides a jeho možnosti v léčbě respirační virové infekce EPs 7630 Extract from Pelargonium sidoides and its potential in the treatment of respiratory viral infection Andrea Skálová 65 Připravujeme do České a slovenské farmacie Aktuální farmakoterapie Léčba symptomů dolních močových cest Aktuální trendy v inzulinové léčbě Přehledové práce Návrh limitních hodnot pro povrchovou kontaminaci cytotoxických léčiv na základě dlouhodobého monitoringu českých a slovenských nemocnic Bezpečnost imunoterapie u nemalobuněčného karcinomu plic – přehled literatury Léčivé rostliny a nutraceutika Neočekávané projevy toxicity přírodních látek: kontaminanty léčivých rostlin, sinic, řas a hub Zajímavé farmakologické účinky fenolických kyselin vyskytujících se v rostlinách Medicamenta nova Tirzepatid jako novinka v paletě antiobezitik Pro praxi klinického farmaceuta Informační zdroje v oblasti těhotných a kojících Samoléčba Možnosti samoléčby při gynekologických potížích Repelenty a ochrana před hmyzem, klíšťaty … a mnoho dalšího 2025 2 VYCHÁZÍ V ČERVNU
Objednávejte www.csfarmacie.cz predplatne@solen.cz PŘEDPLATNÝM ČASOPISU NA ROK 2025 ZÍSKÁTE: 20% slevu na kongresy* pořádané společností SOLEN 4 body ČLnK s každým číslem (po vyplnění autodidaktického testu) Přístup do archivu časopisu on-line Cena předplatného na rok 2025 1 050 Kč (4 čísla/rok) Už máte předplaceno? na rok 2025 * platí pro kongresy uvedené v seznamu Česká a slovenská farmacie
8 | ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE / Čes. slov. Farm. 2025;74(1):8-13 / www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Management gastrointestinálních nežádoucích účinků onkologické léčby: část 2: Nauzea, zvracení, imunitně podmíněné gastrointestinální nežádoucí účinky https://doi.org/10.36290/csf.2025.003 Management gastrointestinálních nežádoucích účinků onkologické léčby: část 2: Nauzea, zvracení, imunitně podmíněné gastrointestinální nežádoucí účinky doc. PharmDr. Jan Juřica, Ph.D.1,2,3, PharmDr. Miroslav Turjap, Ph.D.4 1Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Brno 2Ústav farmakologie a toxikologie, Farmaceutická fakulta, Masarykova univerzita Brno 3Ústavní lékárna, Masarykův onkologický ústav, Brno 4Oddělení klinické farmacie, Lékárna FN Ostrava Gastrointestinální nežádoucí účinky jsou u pacientů s nádorovým onemocněním běžné a mohou být facilitovány i samotným onemocněním. Zhoršují kvalitu života, mohou vést k předčasnému ukončení terapie, a tím nepříznivě ovlivnit výsledky léčby. V krajním případě mohou vést dokonce k úmrtí pacienta. Onkologická terapie doznala v posledních dekádách podstatných změn. Objevila se řada nových terapií, bohužel však tyto přístupy přinesly také nové, dříve nevídané spektrum nežádoucích účinků. První samostatná část tohoto článku se věnovala průjmu, obstipaci, mukozitidě a anorexii. Tato druhá část probírá nevolnost, zvracení a imunitně podmíněné gastrointestinální nežádoucí účinky protinádorové chemoterapie a imunoterapie a diskutuje vhodný management těchto komplikací. Klíčová slova: gastrointestinální nežádoucí účinky, chemoterapie, imunoterapie, nevolnost, zvracení, imunitně podmíněně nežádoucí účinky. Management of gastrointestinal adverse effects of cancer treatment part 2: Nausea, vomiting, immune-related gastrointestinal adverse effects Gastrointestinal adverse effects are common in patients with cancer and can be exacerbated by the disease itself. These adverse effects lead to decreased quality of life and may result in discontinuation of therapy and worsening of treatment outcomes. In extreme cases, adverse effects may even result in patient death. Oncology therapy has undergone significant changes in recent decades, introducing a range of new treatments. Unfortunately, these advancements have also brought about a previously unseen spectrum of adverse effects. The first separate part of this article was devoted to diarrhoea, con stipation, mucositis and anorexia. This second part discusses nausea, vomiting, and immune-related gastrointestinal adverse events of anticancer chemotherapy and immunotherapy and discusses the appropriate management of these complications. Key words: gastrointestinal adverse effects, chemotherapy, immunotherapy, nausea, vomiting, immune-related adverse events. Úvod Protinádorová léčba způsobuje řadu nežádoucích účinků, z nichž gastrointestinální symptomy jsou ty nejběžnější. Významný posun v onkologické léčbě směrem k personalizované farmakoterapii a imunoterapii vedl k výraznému zvýšení míry přežití pacientů. Současně mnoho těchto terapií přináší významné, dříve nevídané nežádoucí účinky. Až 25 % léčených pacientů uvádí sníženou kvalitu života kvůli chronickým fyzickým problémům po této léčbě, přičemž gastrointesdoc. PharmDr. Jan Juřica, Ph.D. Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Brno jurica@med.muni.cz Cit. zkr: Čes. slov. Farm. 2025;74(1):8-13 Článek přijat redakcí: 7. 10. 2024 Článek přijat po recenzích: 31. 1. 2025
| 9 / Čes. slov. Farm. 2025;74(1):8-13 / ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Management gastrointestinálních nežádoucích účinků onkologické léčby: část 2: Nauzea, zvracení, imunitně podmíněné gastrointestinální nežádoucí účinky tinální (GI) symptomy jsou nejčastější a nejvíce spojeny se sníženou kvalitou života. Mohou také vést k předčasnému ukončení terapie, což má také důsledky pro její účinnost a přežití, popř. možnosti nasazení další linie léčby (1). V tomto textu se věnujeme chemoterapií indukované nevolnosti a zvracení (CINV) a imunitně podmíněným GI nežádoucím účinkům (NÚ) inhibitorů kontrolního bodu imunitního systému (Immune Checkpoint Inhibitors, ICI), kde mezi nejčastější problémy patří autoimunitní kolitida, hepatitida a pankreatitida. Tyto NÚ jsou samostatně zpracovány v Modré knize České onkologické společnosti. Chemoterapií indukovaná nauzea a zvracení (CINV) Nauzea a zvracení jsou velmi dobře známé a obávané vedlejší účinky chemoterapie. Literatura ukazuje, že 60–80 % pacientů s nádorovými onemocněními trpí chemoterapií indukovanou nauzeou a zvracením, pokud nejsou léčeni. Cílem komplexní terapie je především prevence nevolnosti a zvracení než léčba již vzniklých obtíží. Navíc účinnost samotných antiemetik je v prevenci vyšší než při jejich léčebném podání (2). Neovlivnitelné faktory, které zvyšují riziko nevolnosti a zvracení, jsou ženské pohlaví a nižší věk (3, 4). Modifikovatelné rizikové faktory zahrnují výběr konkrétní látky, rychlost podání a dávku (5, 6). Patogeneze chemoterapií indukovaného zvracení je komplikovaná. Předpokládá se, že existuje několik propojených neuronálních oblastí v prodloužené míše, které tvoří centrum zvracení. Rozlišujeme chemorecepční spouštěcí zónu v area postrema, která se nachází vně hematoencefalické bariéry, a centrum pro zvracení, které tvoří soubor jader včetně dorzálního motorického jádra vagu a nucleus tractus solitarius. Enteroendokrinní buňky v GI sliznici jsou stimulovány cytostatiky k uvolňování mediátorů, jako jsou prostaglandiny, serotonin (5-hydroxytryptamin, 5-HT), cholecystokinin a substance P, které stimulují vagové aferenty a spouštějí emetický reflex (7–10). Stimulace 5-HT3 receptorů (centrálních i periferních) se zdá být jedním z nevýznamnějších spouštěčů akutní nauzey a zvracení. Vedle serotoninu se v patogenezi zvracení uplatňují i další receptorové systémy a specifické receptory: dopaminový (především D2), opioidní, histaminový (H1), muskarinový (M1), neurokininový (NK1), glutamátergní. Substance P je dalším mediátorem, o kterém se předpokládá, že spouští emetický reflex při vazbě na NK1 receptor (7, 8). V zásadě rozlišujeme následující typy CINV (8): Akutní nauzea a zvracení se objevují do 24 hodin od zahájení protinádorové léčby. Opožděná nauzea a zvracení se objevují za 24 až 120 hodin (den 2. až 5., výjimečně až do sedmého dne od zahájení léčby). Anticipační nauzea a zvracení se vyskytují před zahájením dalšího cyklu léčby (na podkladě podmíněného reflexu po prodělané nevolnosti a zvracení). Průlomové zvracení nastupuje i přes optimální antiemetickou profylaxi. Refrakterní nauzea a zvracení přetrvávají i po záchranné antiemetické léčbě. Chronická nauzea a zvracení se vyskytují u pacientů s pokročilým onemocněním a mohou mít různou etiologii (GIT, kraniální, metabolické, léčbou indukované (morfin, chemoterapie, radioterapie)). Další příčiny nauzey a zvracení, které je třeba vyloučit, mohou zahrnovat následující stavy: Částečná nebo úplná obstrukce střev – mezi symptomy patří bolest břicha, nadýmání a zvracení; stav vyžaduje okamžitou reakci a často chirurgický zásah k odstranění překážky. Vestibulární dysfunkce – způsobená poškozením vnitřního ucha nebo vestibulárního nervu, může vést k závratím, nevolnosti a problémům s rovnováhou. Tento stav může být důsledkem nádorového onemocnění i samotné terapie. Mozkové metastázy – mohou způsobit bolesti hlavy, nevolnost, zvracení a neurologické symptomy. Léčba obvykle zahrnuje kombinaci chirurgie, radioterapie a chemoterapie. Elektrolytová nerovnováha – hyperkalcemie, hyperglykemie nebo hyponatremie mohou vést k nevolnosti a zvracení. Příčinou iontové dysbalance může být jak základní onemocnění, tak i konkomitantní terapie nebo samotná farmakoterapie. Uremie – z důvodu selhání ledvin, může vyvolat nevolnost a zvracení. Gastroparéza – může být způsobena nádorem nebo chemoterapií (například vinkristinem), další příčinou gastroparézy může být diabetes mellitus. Nadměrná sekrece – u pacientů s nádory hlavy a krku může docházet k nadměrné sekreci slin a hlenu, což způsobuje nevolnost a zvracení. Tento problém často vyžaduje kombinaci farmakologické a podpůrné péče. Maligní ascites – hromadění tekutiny v břišní dutině kvůli nádoru; léčba zahrnuje odstranění tekutiny a zaměření se na základní onemocnění. Psychosomatické faktory – úzkost a anticipační nauzea a zvracení jsou běžné u pacientů, kteří očekávají léčbu. Psychologická podpora a farmakologické intervence (NK1 antagonisté, psychofarmaka) mohou pomoci zmírnit tyto symptomy. Vlastní doporučené postupy pro zvládání CINV vydávají odborné společnosti MASCC/ESMO a NCCN, ve kterých je chemoterapie rozdělována na základě emetogenity na 4 stupně: high (≥ 90 %) – moderate (30–90 %) – low (10–30 %) – minimal ≤ 10 % (11, 12). V doporučených postupech pak odborné společnosti rozlišují různé úrovně evidence i síly doporučení. Doporučení vycházejí z údajů založených na důkazech (úroveň důkazů) a z kolektivního odborného názoru autorů („grade“). MASCC/ESMO rozlišuje pět úrovní evidence (I–V) a čtyři stupně doporučení (A–D), zatímco metodologie NCCN kategorizuje důkazy a konsenzus pro doporučené postupy do čtyř kategorií (6, 11, 12). Doporučené postupy v České republice jsou přehledně zpracovány v rámci Modré knihy České onkologické společnosti (2). Riziko nauzey a zvracení lze snížit i vlastním režimem a optimalizací podání – prodloužením/zpomalením infuze, pečlivým dodržováním premedikací a časového rozestupu mezi jednotlivými podáními všech premedikací a chemoterapie (především podání glukokortikoidů, antihistaminik, setronů). Riziko CINV se mezi originálním přípravkem a generiky/biosimilars neliší (4). Léčba by měla být přizpůsobena pacientům na základě očekávaného rizika emeze (2, 6, 8, 11, 12).
10 | ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE / Čes. slov. Farm. 2025;74(1):8-13 / www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Management gastrointestinálních nežádoucích účinků onkologické léčby: část 2: Nauzea, zvracení, imunitně podmíněné gastrointestinální nežádoucí účinky Doporučení pro prevenci a léčbu nauzey a zvracení při vysoce emetogenní chemoterapii (HEC) Jak NCCN, tak nově i doporučené postupy MASCC/ESMO doporučují čtyřkombinaci, která zahrnuje podání 5-HT3 antagonisty (setronů, 5-HT3 RA), dexametazonu, antagonisty NK1-receptoru (rec. pro substanci P/neurokinin 1; aprepitant, fosaprepitant, netupitant, fosnetupitant nebo rolapitant) a olanzapinu před chemoterapií (4, 9). Netupitant/fosnetupitant se podává s palonosetronem jako součást fixní kombinace NEPA (preparát Akynzeo). Olanzapin se doporučuje v dávce 5–10 mg v jedné večerní dávce (některé novější zkušenosti ukazují, že i dávka 2,5 mg je dostatečně účinná a přitom snižuje potenciál nežádoucích účinků) (4). Při vědomí enzymové inhibice aprepitantem a netupitantem se dávka glukokortikoidu snižuje na polovinu. 5-HT3 RA jsou v injekční formě a jiných LF při dodržení adekvátního dávkování terapeuticky ekvivalentní (4). Z pohledu kardiovaskulární bezpečnosti se jako nejvýhodnější 5-HT3 RA jeví palonosetron (4, 13–15). Superiorita jakéhokoliv NK1 RA nebyla nikdy spolehlivě prokázána (4, 9). Prevence opožděné nevolnosti a zvracení po chemoterapii s vysokým rizikem emetogenity kromě kombinace antracyklin/cyklofosfamid (A/C) Pokud jsou pacienti léčeni kombinací 5-HT3 RA + dexametazon + NK1 RA + olanzapin k prevenci akutní nevolnosti a zvracení, doporučuje se pokračovat s dexametazonem a olanzapinem ve dnech 2–4 k prevenci opožděné nevolnosti a zvracení. Prevence opožděné nevolnosti a zvracení po chemoterapii na bázi A/C s vysokým rizikem emetogenity U žen léčených kombinací 5-HT3 RA + dexametazon + NK1 RA + olanzapin k prevenci akutní nevolnosti a zvracení se doporučuje pokračovat s olanzapinem ve dnech 2–4 k prevenci opožděné nevolnosti a zvracení. Prevence akutní a opožděné nevolnosti a zvracení při středně emetogenní chemoterapii (MEC) (4, 9, 11) Akutní nevolnost a zvracení: Doporučuje se dvousložkový režim s jednorázovými dávkami setronu a dexametazonu, alternativně pak NK1 RA nebo olanzapin. Opožděná nevolnost a zvracení: Glukokortikoidy nebo jiná antiemetika by se rutinně neměla podávat po prvním dni chemoterapie. V případě použití aprepitantu v den 1 (125 mg) se podává 80 mg i ve dnech 2 a 3. V případě režimů s karboplatinou AUC ≥5 se doporučuje třísložkový režim včetně NK1 RA, podobně se pro režimy s oxaliplatinou u žen pod 50 let ke dvousložkovému režimu (setron + dexametazon) doporučuje přidat NK1 RA. Prevence akutní a opožděné nevolnosti a zvracení při chemoterapii s nízkým nebo minimálním rizikem (4, 9, 11) Akutní nevolnost a zvracení při chemoterapii s nízkým rizikem: Pro profylaxi lze zvážit jedno antiemetikum, jako je dexametazon, 5-HT3 RA nebo dopaminový antagonista, např. metoklopramid. Akutní nevolnost a zvracení při chemoterapii s minimálním rizikem: Před chemoterapií s minimálním rizikem by nemělo být rutinně podáváno antiemetikum pacientům bez anamnézy nevolnosti a zvracení, podobně se zde nedoporučuje rutinní podávání antiemetik pro prevenci opožděné nevolnosti a zvracení. Doporučení zmiňují i alternativní přístupy v případě špatné tolerance nebo účinnosti, jako např. kanabinoidy pro průlomové zvracení, eventuálně benzodiazepiny, haloperidol, popř. některá další antipsychotika. Vhodné je použití antiemetika s odlišným mechanismem účinku, než byla použita v profylaxi. V praxi se někdy bohužel setkáváme s ne zcela vhodným kombinováním více prokinetik současně, popř. dlouhodobějším podáváním setronů ve zvýšené dávce (2 × 8 mg ondansetronu), které nemají racionální opodstatnění nebo přinášejí riziko komplikací a nežádoucích účinků (zácpa, prodloužení QT intervalu). Imunitně podmíněné nežádoucí účinky (irAE) checkpoint inhibitorů Protinádorová imunoterapie checkpoint inhibitory (monoklonální protilátky proti CTLA-4, PD-1 a PD-L1) byla jedním z největších průlomů farmakoterapie nejen solidních nádorů. Některé nádory disponují mechanismy, které jim umožňují uniknout rozpoznání T-buňkami, a tím se vyhnout imunitnímu systému (40). ICI jsou monoklonální protilátky, které tyto mechanismy potlačují a stimulují imunitní odpověď proti nádorovým buňkám. Existují tři cíle pro ICI: protilátky proti cytotoxickému T-lymfocytárnímu antigenu 4 (CTLA-4), protilátky proti receptoru pro programovanou smrt-1 (PD-1) a jeho ligandu PD-L1. Bohužel, cenou za jejich vyšší účinnost jsou vzácné, avšak často život ohrožující imunitně podmíněné nežádoucí účinky. Incidence jakéhokoli irAE může u checkpoint inhibitorů dosahovat až 60% u monoterapie, 80% u kombinované terapie, v případě těžších stupňů (G3–4) pak 10–30 % (16, 17). Profil nežádoucích účinků ICI je spojen s dlouhodobou aktivací T-buněk. Nežádoucí účinky se obvykle objeví do 6 týdnů od zahájení imunoterapie, ale mohou se objevit i po mnohem delší době, a dokonce i po ukončení léčby (18–21). Přinejmenším u CTLA-4 monoklonálních protilátek se zdá, že efekt terapie koreluje s irAE (22, 23). V GI traktu může vést terapie ICI k rozvoji ezofagitidy, gastroenteritidy, kolitidy a hepatitidy, přičemž nejproblematičtější je pravděpodobně autoimunitní kolitida a hepatitida. Imunitně podmíněné GI nežádoucí účinky ICI představují cca 30 % všech nežádoucích účinků souvisejících s podáním ICI (24). Pravidelně aktualizované doporučené postupy pro management irAE vydávají onkologické společnosti ASCO a NCCN (25–27) a jsou také implementovány v Modré knize České onkologické společnosti (2). Autoimunitní kolitida Nejčastějším nežádoucím účinkem imunoterapie je průjem. Jeho frekvence se pohybuje mezi cca 20 a 50 %, v závislosti na konkrétní látce (16, 21) s vyšší frekvencí udávanou u anti-CTLA-4. Přibližně 3 % případů průjmu spojeného s imunoterapií jsou stupně 3 nebo vyšší (dle Common Terminology Criteria Adverse Events, CTCAE 5.0), což vyžaduje hospitalizaci a většinou je terapie ukončena. Kolitida způsobená imunoterapií má udávanou incidenci 2 % (28), která se zvyšuje na 12 %, pokud jsou terapie kombinovány (29, 30). V případě anti-CTLA-4 je riziko vzniku těžké kolitidy
| 11 / Čes. slov. Farm. 2025;74(1):8-13 / ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Management gastrointestinálních nežádoucích účinků onkologické léčby: část 2: Nauzea, zvracení, imunitně podmíněné gastrointestinální nežádoucí účinky (G ≥ 3) desetinásobné ve srovnání s anti-PD-1/PD-L1 (31). Pacienti s těžkou kolitidou jsou ohroženi potenciálně fatálními komplikacemi (krvácení, ischemie, nekróza, perforace, toxické megakolon) (32). Léčbu kolitidy indukované protinádorovou imunoterapií je vhodné zahájit ihned po vyloučení ostatních příčin a individualizovaně, a dále sledovat efekt nasazené terapie i případné nežádoucí účinky, popř. eskalovat léčbu. Pacientům s mírnými příznaky (G1) se doporučuje pokračovat v ICI a symptomatická terapie průjmu (antidiaroika, hrazení tekutin, elektrolytů). Při kolitidě G2 se doporučuje přerušit terapii ICI a podávat prednison 0,5–1 mg/kg/den (26). Pacienti s G3 a vyšší by měli přerušit léčbu ICI a zahájit intravenózní podávání glukokortikoidů (methylprednisolon 1–2 mg/kg/ den); u pacientů, kteří na steroidy reagují, by měla být léčba změněna na klesající dávku perorálního methylprednisolonu po dobu 6–8 týdnů (26, 33). Ukončení podávání glukokortikoidů by mělo být zváženo nejdříve po 48 hodinách (h) trvalého zlepšení příznaků. U závažných irAE se doporučuje pomalé snižování glukokortikoidů v průběhu 4–6 týdnů, aby se irAE adekvátně léčil a zabránilo se jeho recidivě (27). Pacienti, kteří nereagují na systémové glukortikoidy do 5 dnů, by měli být léčeni infliximabem. Obvykle stačí jedna dávka (5–10mg/kg), avšak lze podat I opakovaně po 2 a 6 týdnech (25, 27). U pacientů refrakterních na infliximab a/nebo u pacientů s kontraindikací blokátoru TNF-α vedolizumab (monoklonální protilátka používaná při léčbě zánětlivých střevních onemocnění, která se váže na integrin α4β7). Vedolizumab se podává v dávce 300 mg i. v. a dle efektu lze opakovat po 2 a 6 týdnech a dále každých 8 týdnů (27, 34). Doporučený postup pro management IR-kolitidy je uveden v tabulce 1. Autoimunitní hepatitida (AIH) Hepatitida se vyskytuje u 5–10 % pacientů (z toho 1–2 % je G3 podle CTCAE) během léčby jednotlivými látkami, jako jsou ipilimumab, nivolumab a pembrolizumab, přičemž vyšší riziko představuje anti CTLA-4 imunoterapie (25–27, 35). Incidence se však zvyšuje až na 30 % (z toho 15 % je G3) u pacientů léčených kombinovanou imunoterapií (27). Nástup hepatitidy způsobené ICI je obvykle 5–12 týdnů po zahájení léčby (různé zdroje uvádějí jinou dobu nástupu, v rámci tohoto maximálního rozmezí). Pacienti jsou obvykle asymptomatičtí s náhodným nálezem zvýšených transamináz. V některých případech to může být spojeno s únavou, horečkou nebo ikterem (36). Diagnóza je vylučovací, důkladná anamnéza by měla vyloučit jakékoli současné toxické příčiny (alkohol/rostlinné doplňky stravy/antibiotika) nebo infekci, popř. vaskulární malignitu jako diferenciální příčinu hepatitidy. U těžkých případů hepatitidy může být konzultován hepatolog a může být provedena jaterní biopsie. Histologické nálezy u hepatitidy způsobeTab. 1. Doporučený postup pro management IR-kolitidy (2) Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Stupeň irAE < 4 stolice denně nad běžný stav Asymptomatická kolitida Zvýšení počtu stolic o 4–6 na den nad běžný stav; střední zvýšení u výdeje stomií; limitující instrumentální denní aktivity 7 a více stolic/d nad běžný stav, inkontinence Symptomatická kolitida, vážná nebo trvalá bolest břicha, teplota, ileus, známky peritoneálního dráždění Život ohrožující komplikace s potřebou akutní intervence Vstupní vyšetření a léčba Dietní opatření (omezit vlákninu, projímavá, tučná jídla), hydratace Vyloučení jiné příčiny (infekce, dietní chyba) Loperamid 2 mg p. o. dlp. (à 4–6 hodin), spasmolytika Pokračování v léčbě Dietní opatření viz G1 Vyloučení jiné příčiny (infekce, vyš. včetně antigenu a toxinu Clostridia difficile) Laboratorní vyšetření (KO + diff., CRP, biochemie) Loperamid 2 mg p. o. dlp. (à 4–6 hodin), spasmolytika Přerušení léčby Nutná hospitalizace (JIP), podpůrná terapie, infuze, korekce vnitřního prostředí, parenterální výživa Dif. dg. (infekce, Ag a toxin Cl. difficile), KO + diff., CRP, biochemie, hepatitidy…) Vyloučit střevní perforaci, absces, ileus, sepsi (CT břicha a pánve) Konzultace GE, sigmoideoskopie s biopsií sliznice Zahájit léčbu kortikoidy – p. o. prednison, u vážných stavů i. v. methylprednisolon 1–2 mg/kg/den CAVE – oportunní infekce při imunosupresivní léčbě a NUL dlouhodobé kortikoterapie (osteoporóza, diabetes…) Trvalé ukončení léčby s IPI U G 3 možný návrat léčby s anti-PD-(L)1, vhodná kontrolní kolonoskopie), u G 4 trvalé ukončení léčby s anti-PD-(L)1 Další postup a sledování Častější monitorace: počet stolic, krev a hlen ve stolici, bolesti břicha, stav hydratace, substituce iontů (např. za 7 dní kontrola, telef. konzultace) Stav zhoršen: postup dle G2 Stav zlepšen do 3–5 dní (G0–1) → pokračování v léčbě Stav nezlepšen do 3–5 dní nebo se zhoršuje → konzultace GE, kolonoskopie s biopsií sliznice (krev ve stolici) p. o. kortikoidy (prednison 1 mg/kg/den) Stav zlepšen do 3–5 dní → postupně vysazovat kortikoidy po dobu 4–6 týdnů, pokračování v léčbě možné po zlepšení do G0–1 (ideálně až po vysazení kortikoidů, max. povolená dávka prednison < 10 mg/den) Stav nezlepšen: viz G3 a 4 Zlepšení stavu minimálně o 1 G do 3 dní při zavedené léčbě Převod na p. o. kortikoidy, G1 zahájit postupné vysazování po dobu minimálně 4–6 týdnů Kontroly u GE Zvýšená monitorace (riziko návratu potíží) Stav nezlepšen do 3 dní při zavedené léčbě nebo návrat potíží při vysazování kortikoidů a neefektivní eskalaci Infliximab 5 mg/kg i. v.* a pokračování v i. v. kortikoterapii Stav zlepšen: převod na p. o. formu kortikoidů a od G1 jejich pomalé vysazování po dobu 4–6 týdnů Stav nezlepšen: opakovat infliximab 5 mg/kg i. v. za 2 týdny, a event. à 4 týdny Pokud není odpověď – konzultace GE se zkušenostmi s léčbou střevních zánětů, kontrolní kolonoskopie, opakovat mikrobiol. screening (vyloučit CMV kolitidu…) a volit jiné imunosupresivum – vedolizumab 300 mg i. v. T 0, 2 a 6. Pokud není efekt, tak: ustekinumab, tofacitinib, mykofenolát mofetil (při současné ir-hepatitis) G-grade; GE-gastroenterolog; IPI – ipilimumab; dlp. – dle potřeby; T – týden
12 | ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE / Čes. slov. Farm. 2025;74(1):8-13 / www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Management gastrointestinálních nežádoucích účinků onkologické léčby: část 2: Nauzea, zvracení, imunitně podmíněné gastrointestinální nežádoucí účinky né imunoterapií jsou identické s těmi, které se vyskytují u autoimunitní hepatitidy. Imunoterapie může bezpečně pokračovat při hepatitidě stupně 1 podle CTCAE (25–27). Terapie ICI by měla být pozastavena a biochemické hodnoty jaterních funkcí kontrolovány dvakrát týdně při hepatitidě stupně 2. Hepatitida stupně 3/4 by měla být léčena vysokými dávkami intravenózních systémových glukokortikoidů po dobu 24–48 hodin, následovanými pomalým snižováním dávky perorálních steroidů (počínaje 1–2 mg/kg methylprednisolonu) po dobu nejméně 30 dní (25–27). Imunoterapie by měla být trvale ukončena. Při AIH ≤G1 lze glukokortikoidy zkusit vysadit zhruba za 4–6 týdnů a v případě potřeby je znovu nasadit, optimální doba léčby je však nejasná. Pokud není zlepšení jaterních funkcí pozorovatelné do 3 dnů, mělo by být zahájeno podávání mykofenolátu mofetilu v dávce 1 000 mg dvakrát denně. Třetí linií imunosupresivní léčby může být takrolimus. Infliximab je v případě AIH kontraindikován, protože sám může být příčinou idiosynkratického nebo nepřímého lékem indukovaného poškození jater (DILI) a lékem indukované autoimunitní hepatitidy (DIAIH), která se biochemicky, klinicky a histologicky podobá sporadické autoimunitní hepatitidě (25, 27, 37, 38). I když je klinický fenotyp často podobný AIH, poškození jater způsobené infliximabem je obecně považováno za imunitně zprostředkované, ale nezávislé na přítomnosti autoimunitních protilátek (27, 36). Doporučený postup je uveden v tabulce 2. IR-gastritida IR-gastritida, cholangitida a pankreatitida nejsou tak časté jako IR-enterokolitida. Gastritida může zahrnovat postižení v ústní dutině (stomatitida), jícnu, žaludku a dvanáctníku (27). Zánět horní části trávicího traktu může být izolovaný nebo spojený s enterokolitidou. Endoskopické nálezy zahrnují erytém, eroze a ulcerace. Těžké formy s hlubokými žaludečními ulceracemi však mohou vyžadovat glukokortikoidy nebo dokonce biologika (27). U pacientů s vyšším rizikem gastritidy (např. při současném užívání NSAID, antikoagulace) lze po dobu trvání léčby steroidy zvážit preemptivní terapii PPI nebo H2 blokátory. Pokud pacient užívá vysoké dávky glukokortikoidů, lze zvážit plné dávky PPI (39). Vzácně se může projevit i střevní neuropatie; byla popsána po ipilimumabu a projevila se těžkou zácpou (40, 41). IR-cholangitida je vzácný nežádoucí účinek, který může postihnout velké nebo malé žlučovody, případně oboje. Typické jsou zvýšené hodnoty GGT a ALP, méně jsou zvýšeny transaminázy. Většina pacientů je léčena ursodeoxycholovou kyselinou a prednisonem nebo perorálním budesonidem. Mohou být použita i další imunosupresiva jako např. mykofenolát, azathioprin, takrolimus nebo tocilizumab. Léčba většinou vede k poklesu biliárních enzymů, avšak do normálních hodnot se dostanou jen u menšiny pacientů až po 6–12 týdnech (2, 27). IR-pankreatitida (IR-PT) se vyskytuje přibližně u 4 % pacientů, přičemž je častější při kombinaci anti-PD(L)1 a anti-CTLA-4 terapie než při monoterapii. IR-PT bývá často spojena s dalšími imunitně zprostředkovanými nežádoucími účinky, zejména s enterokolitidou a hepatitidou. Klinické projevy IR-PT jsou různé, od asymptomatického zvýšení lipázy až po plně rozvinutou pankreatitidu. U asymptomatického zvýšení lipázy se často pokračuje v monoterapii, zejména s anti-PD-(L)1, bez vysokého rizika progrese do klinické pankreatitidy. Pokud se však objeví Tab. 2. Doporučený management IR-hepatitidy (2) Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Stupeň irAE AST či ALT > ULN – 3× ULN a/nebo celkový Bil > ULN –1,5× ULN AST nebo ALT > 3× ULN – ≤ 5× ULNa/nebo celkový Bil > 1,5× ULN – ≤ 3× ULN AST či ALT – > 5× ULN – ≤ 20× ULN a/nebo celkový Bil – > 3× ULN – ≤10× ULN / symptomatická porucha jater, fibróza při biopsii, kompenzovaná cirhóza, nebo reaktivace chronické hepatitidy AST nebo ALT > 20× ULN a/nebo celkový Bil > 10× ULN nebo dekompenzovaná porucha (ascites, koagulopatie, jaterní encefalopatie, kóma) Vstupní vyšetření a léčba Pokračování v léčbě imunoterapií Došetření etiologie (virové hepatitidy, včetně CMV, EBV, HSV; léková etiologie; noxy – alkohol, houby, atd; anti-ANA, SMA, LKM, SLA/LP, LCI, metabolismus železa) Častější monitorace JT (á 3 dny), zvážit koagulace a UZ či CT vyšetření jater a okolí Přerušení léčby Došetření etiologie Častější monitorace JT (denně) + koagulace, albumin UZ, CT či MRI přešetření Methylprednisolon v dávce 1–2 mg/kg/d i. v. Zvážit jaterní biopsii Konzultace hepatologa Přerušení léčby Došetření etiologie viz grade 2+3 Monitorace JT (denně) Methylprednison 2 mg/kg (1–2× denně) i. v. nebo ekvivalentní jiný kortikoid (i. v) Konzultace hepatologa CAVE – oportunní infekce Trvalé ukončení léčby Další postup a sledování Častější monitorace JT (každé 1–2 týdny) Při zhoršení JT: viz grade 2–4 Pokud se JT nelepší do 3 dnů nebo zhoršují: nasazení prednisonu 0,5–1 mg/kg/den (p. o.) Pokud se JT do 3 dnů při kortikoterapii nelepší, léčba jako grade 3 Při návratu do normy či grade 1 nebo baseline: opatrné vysazování kortikoidů (nejméně 1 měsíc) a pokračování léčby, pokud je dávka kortikoidů (prednisonu) max. 10 mg/d, nevracet imunoterapii při současné elevaci JT G2 s hyperbilirubinemií Při rebound elevaci JT re-eskalace kortikoidů Při návratu JT do grade 2: opatrné vysazování kortikoidů (1 měsíc) Při návratu do normy, či regrese do G1 a/nebo baseline: pokračování léčby, pokud hepatopatie byla asymptomatická (při kombinaci anti-CTLA-4 a anti-PD-1/ L1 se doporučuje vrátit jen anti-PD-1/L1), pokud byla symptomatická – definitivní ukončení imunoterapie Pokud se hodnoty JT nelepší do 2 dnů nebo se zhoršují: nasazení MMF v dávce 0,5–1 g 2× denně p. o. Pokud není zlepšení na MMF – tocilizumab, takrolimus, azathioprin, cyclosporin či anti-tymocytární globulin, NEPODÁVAT INFLIXIMAB (hepatotoxicita) Při návratu JT do grade 2: opatrné vysazování kortikoidů (1 měsíc) Pokud se nezlepší JT za 2 dny či se zhorší: Podání imunosupresiv: MMF 0,5–1 g 2× denně p. o. Pokud se nedostaví odpověď – zvážit tocilizumab, takrolimus, azathioprin, cyclosporin či anti-tymocytární globulin Rebound fenomén: reeskalace kortikoidů či podání mykofenolátu CMV – cytomegalovirus; CT – počítačová tomografie; EBV – Epstein-Barr virus; HSV – Herpes simplex virus; JT – jaterní testy (ALT, AST, ALP, GGT, bilirubin); MMF – mykofenolát mofetil; MRI – vyšetření magnetickou rezonancí; ULN – upper limit normal (horní mez normálu); UZ – ultrasonografické vyšetření;
| 13 / Čes. slov. Farm. 2025;74(1):8-13 / ČESKÁ A SLOVENSKÁ FARMACIE www.csfarmacie.cz AKTUÁLNÍ FARMAKOTERAPIE Management gastrointestinálních nežádoucích účinků onkologické léčby: část 2: Nauzea, zvracení, imunitně podmíněné gastrointestinální nežádoucí účinky příznaky pankreatitidy nebo jsou zjištěny patologické nálezy na CT, je doporučeno přerušit imunoterapii. Léčba těžké akutní pankreatitidy zahrnuje přerušení terapie ICI, intravenózní hydrataci a analgezii, přičemž role kortikosteroidů zůstává nejasná (2, 27). Závěrem Gastrointestinální nežádoucí účinky zůstávají jedním z nejvýznamnějších problémů spojených s onkologickou léčbou, zejména s moderními přístupy, jako jsou personalizovaná farmakoterapie a imunoterapie. Efektivní management těchto nežádoucích účinků, zahrnující preventivní opatření, včasnou identifikaci a adekvátní léčbu, je klíčový pro optimalizaci výsledků onkologické terapie. V důsledku může správný management pomoci pokračovat v terapii a především zvýšit kvalitu života. Sdílení znalostí a zkušeností mezi odbornou veřejností včetně farmaceutů je nezbytné pro zlepšení péče o pacienty a minimalizaci negativních dopadů léčby na jejich kvalitu života. Tato publikace vznikla za podpory specifického vysokoškolského výzkumu (MUNI/A/1722/2024), kterou poskytlo MŠMT. LITERATURA 1. Bacon CG, Giovannucci E, Testa M, Glass TA, Kawachi I. The association of treatment-related symptoms with quality-of-life outcomes for localized prostate carcinoma patients. Cancer. Feb 01 2002;94(3):862-71. doi:10.1002/cncr.10248. 2. Kiss I. Modrá kniha České onkologické společnosti. vol 30. Masarykův onkologický ústav; 2024. 3. du Bois A, Meerpohl HG, Vach W, Kommoss FG, Fenzl E, Pfleiderer A. Course, patterns, and risk-factors for chemotherapy-induced emesis in cisplatin-pretreated patients: a study with ondansetron. Eur J Cancer. 1992;28(2-3):450-7. doi:10.1016/s0959-8049(05)80075-9. 4. NCCN. NCCN Guidelines Antiemesis. 1220232024. p. 81. 5. Kennedy SKF, Goodall S, Lee SF, et al. 2020 ASCO, 2023 NCCN, 2023 MASCC/ESMO, and 2019 CCO: a comparison of antiemetic guidelines for the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting in cancer patients. Support Care Cancer. Apr 10 2024;32(5):280. doi:10.1007/s00520-024-08462-x. 6. NCCN. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Colon Cancer. 2022. p. 1-198. 7. Saito R, Takano Y, Kamiya HO. Roles of substance P and NK(1) receptor in the brainstem in the development of emesis. J Pharmacol Sci. Feb 2003;91(2):87-94. doi:10.1254/jphs.91.87. 8. Gupta K, Walton R, Kataria S. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: pathogenesis, recommendations, and new trends. Cancer treatment and research communications. 2021;26:100278. 9. Herrstedt J, Clark-Snow R, Ruhlmann CH, et al. 2023 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting. ESMO Open. Feb 2024;9(2):102195. doi:10.1016/j.esmoop.2023.102195. 10. Hesketh PJ. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J Med. Jun 5 2008;358(23):2482-94. doi:10.1056/NEJMra0706547 358/23/2482 [pii] 11. Scotté F, Schwartzberg L, Iihara H, et al. 2023 updated MASCC/ESMO Consensus recommendations: Prevention of nausea and vomiting following moderately emetic risk antineoplastic agents. Support Care Cancer. Dec 20 2023;32(1):45. doi:10.1007/s00520-023-08222-3. 12. (NCCN) NCCN. NCCN Guidelines Antiemesis. 1220232024. p. 366. 13. Brygger L, Herrstedt J, (AgeCare) AoGCR. 5-Hydroxytryptamine3 receptor antagonists and cardiac side effects. Expert Opin Drug Saf. Oct 2014;13(10):1407-22. doi:10.1517/1 4740338.2014.954546. 14. Chow R, Tsao M, Chiu L, et al. Efficacy of the combination neurokinin-1 receptor antagonist, palonosetron, and dexamethasone compared to others for the prophylaxis of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Palliat Med. Apr 2018;7(2):221-233. doi:10.21037/apm.2018.03.09 15. Popovic M, Warr DG, Deangelis C, et al. Efficacy and safety of palonosetron for the prophylaxis of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Support Care Cancer. Jun 2014;22(6):168597. doi:10.1007/s00520-014-2175-6. 16. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med. May 21 2015;372(21):2006-17. doi:10.1056/NEJMoa1414428. 17. Shulgin B, Kosinsky Y, Omelchenko A, et al. Dose dependence of treatment-related adverse events for immune checkpoint inhibitor therapies: a model-based meta-analysis. Oncoimmunology. May 21 2020;9(1):1748982. doi:10.1080/2162402X.2020.1748982 18. Jeay M, Carbonnel F, Robert C, Mussini C, Bellanger C, Meyer A. Chronic gastrointestinal immune-related adverse events in patients exposed to immune checkpoint inhibitors. Clin Res Hepatol Gastroenterol. Apr 2024;48(4):102311. doi:10.1016/j.clinre.2024.102311. 19. Pernot S, Ramtohul T, Taieb J. Checkpoint inhibitors and gastrointestinal immune-related adverse events. Curr Opin Oncol. Jul 2016;28(4):264-8. doi:10.1097/ CCO.0000000000000292 20. Naidoo J, Page DB, Li BT, et al. Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies. Ann Oncol. Jul 2016;27(7):1362. doi:10.1093/annonc/mdw141. 21. Gupta A, De Felice KM, Loftus EV, Khanna S. Systematic review: colitis associated with anti-CTLA-4 therapy. Aliment Pharmacol Ther. Aug 2015;42(4):406-17. doi:10.1111/apt.13281 22. Beck KE, Blansfield JA, Tran KQ, et al. Enterocolitis in patients with cancer after antibody blockade of cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4. J Clin Oncol. May 20 2006;24(15):2283-9. doi:10.1200/JCO.2005.04.5716. 23. Attia P, Phan GQ, Maker AV, et al. Autoimmunity correlates with tumor regression in patients with metastatic melanoma treated with anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen-4. J Clin Oncol. Sep 01 2005;23(25):6043-53. doi:10.1200/JCO.2005.06.205. 24. Tran T, Tran NGT, Ho V. Checkpoint Inhibitors and the Gut. J Clin Med. Feb 04 2022;11(3) doi:10.3390/jcm11030824. 25. Thompson JA, Schneider BJ, Brahmer J, et al. Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Version 1.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw2024. p. 1-155. 26. Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. Dec 20 2021;39(36):4073-4126. doi:10.1200/JCO.21.01440. 27. Haanen J, Obeid M, Spain L, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. Dec 2022;33(12):1217-1238. doi:10.1016/j.annonc.2022.10.001. 28. De Velasco G, Je Y, Bossé D, et al. Comprehensive Meta-analysis of Key Immune-Related Adverse Events from CTLA-4 and PD-1/PD-L1 Inhibitors in Cancer Patients. Cancer Immunol Res. Apr 2017;5(4):312-318. doi:10.1158/2326-6066.CIR-16-0237. 29. Larkin J, Hodi FS, Wolchok JD. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med. Sep 24 2015;373(13):1270-1. doi:10.1056/NEJMc1509660 30. Larkin J, Del Vecchio M, Mandalá M, et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III/IV Melanoma: 5-Year Efficacy and Biomarker Results from CheckMate 238. Clin Cancer Res. Sep 01 2023;29(17):3352-3361. doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-3145. 31. O'Reilly M, Mellotte G, Ryan B, O'Connor A. Gastrointestinal side effects of cancer treatments. Ther Adv Chronic Dis. 2020;11:2040622320970354. doi:10.1177/2040622320970354 32. Heinzerling L, Goldinger SM. A review of serious adverse effects under treatment with checkpoint inhibitors. Curr Opin Oncol. Mar 2017;29(2):136-144. doi:10.1097/CCO.0000000000000358. 33. Shivaji UN, Jeffery L, Gui X, et al. Immune checkpoint inhibitor-associated gastrointestinal and hepatic adverse events and their management. Therap Adv Gastroenterol. 2019;12:1756284819884196. doi:10.1177/1756284819884196. 34. Bergqvist V, Hertervig E, Gedeon P, et al. Vedolizumab treatment for immune checkpoint inhibitor-induced enterocolitis. Cancer Immunol Immunother. May 2017;66(5):581592. doi:10.1007/s00262-017-1962-6. 35. Postow M, Johnson D. Toxicities associated with immune checkpoint inhibitors. In: UpToDate, editor. 2024. 36. Grover S, Rahma OE, Hashemi N, Lim RM. Gastrointestinal and hepatic toxicities of checkpoint inhibitors: algorithms for management. American Society of Clinical Oncology Educational Book. 2018;38:13-19. 37. Aguilar-Nájera O, Velasco-Zamora JA, Torre A. Overlap syndromes of autoimmune hepatitis: diagnosis and treatment. Rev Gastroenterol Mex. 2015 Apr-Jun 2015;80(2):150-9. doi:10.1016/j.rgmx.2015.04.001. 38. Tan CK, Ho D, Wang LM, Kumar R. Drug-induced autoimmune hepatitis: A minireview. World Journal of Gastroenterology. 2022;28(24):2654. 39. NCCN. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Management of Immunotherapy-Related Toxicities. Version 12024 — December 7, 20232024. 40. Bhatia S, Huber BR, Upton MP, Thompson JA. Inflammatory enteric neuropathy with severe constipation after ipilimumab treatment for melanoma: a case report. J Immunother. 2009;32(2):203-5. doi:10.1097/CJI.0b013e318193a206. 41. Gaudy-Marqueste C, Monestier S, Franques J, Cantais E, Richard MA, Grob JJ. A severe case of ipilimumab-induced guillain-barré syndrome revealed by an occlusive enteric neuropathy: a differential diagnosis for ipilimumab-induced colitis. J Immunother. Jan 2013;36(1):77-8. doi:10.1097/CJI.0b013e31827807dd.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=