ČASOPIS ČESKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI A SLOVENSKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI

Čes. slov. farm. 2024, 73(4):228-232 | DOI: 10.36290/csf.2024.041

Kontaminace léčiv nitrosaminy, staronový problém

Martin Doležal, Petr Kastner
Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy, Farmaceutická fakulta UK v Hradci Králové

Přehledový článek se zabývá problematikou nitrosaminů jako nečistot v léčivech. Léčivé přípravky kontaminované nitrosaminem vyvolávají oprávněné obavy týkající se bezpečnosti těchto léčiv. Nitrosaminy jsou prokázanými kancerogeny a mutageny. Z léčiv se jedná o valsartan a další blokátory receptorů pro angiotensin II obsahující tetrazol, ale dále o ranitidin, nizatidin, pioglitazon, metformin, rifampicin, rifabutin, vareniklin a další léčiva, z nichž některá již byla z klinické praxe stažena. Detekce nadlimitních nečistot ve farmaceutických substancích pak vede k výpadkům ve výrobě a nedostatku některých léčiv v praxi. Příslušný amin za vhodných podmínek reaguje s nitrosačním činidlem, tedy prakticky v kterékoli fázi syntézy farmaceutické substance, a nečistoty typu nitrosaminů tak mohou vznikat po celou dobu životnosti hotového léčivého přípravku. Regulační orgány pro léčiva po celém světě stanovily přísné pokyny pro zjišťování kontaminace nitrosaminy pro všechny léčivé přípravky.

Klíčová slova: nitrosaminy, výroba farmaceutických substancí, kontaminanty.

Contamination of drugs with nitrosamines, a restored problem

This review article deals with the issue of nitrosamines as impurities in pharmaceuticals. Medicinal products contaminated with nitrosamine raise legitimate concerns about the safety of medicinal use. Nitrosamines are known to be carcinogens and mutagens. This applies not only to valsartan and all tetrazole-containing angiotensin II receptor blockers, but also to ranitidine, nizatidine, pioglitazone, metformin, rifampicin, rifabutin, varenicline and other drugs, some of which have already been withdrawn from clinical practice. The detection of impurities above the limit in pharmaceutical substances then leads to interruptions in production and shortages of some drugs in practice. If the relevant amine reacts under appropriate conditions with a nitrosating agent, impurities of the nitrosamine type can be formed at practically any stage of the synthesis of the pharmaceutical substance and also throughout the lifetime of the finished medicinal product. Drug regulatory bodies around the world have set strict nitrosamine contamination guidelines for all medicinal products.

Keywords: nitrosamines, production of active pharmaceutical substances, contaminants.

Přijato: 9. prosinec 2024; Zveřejněno: 1. leden 2025  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Doležal M, Kastner P. Kontaminace léčiv nitrosaminy, staronový problém. Čes. slov. farm. 2024;73(4):228-232. doi: 10.36290/csf.2024.041.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • PDF bude odemčeno 1.1.2026

    Reference

    1. Witt ON. On aromatic nitrosamines. J Chem Soc. 1878;33:202-211. Přejít k původnímu zdroji...
    2. Magee PN, Barnes JM. The production of malignant primary hepatic tumours in the rat by feeding dimethylnitrosamine. Br J Cancer. 1956;10(1):114-22. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. Mirvish SS. Role of N-nitroso compounds (NOC) and N-nitrosation in etiology of gastric, esophageal, nasopharyngeal and bladder cancer and contribution to cancer of known exposures to NOC. Cancer Lett. 1995;93(1):17-48. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. Kosuri ER, Bhanti M, Jaywant MA, et al. A GC-MS/MS method for trace level quantification of six nitrosamine impurities (NDMA, Ndea, NEIPA, NDIPA, NDPA, and NDBA) in commercially used organic solvents: Dichloromethane, ethyl acetate, toluene, and O-xylene. J Pharm Sci. 2023;112(5):1225-1230. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. ICH M7 Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk - Scientific guidelines. [Internet] European Medicines Agency. 2021. [září 2024]. dostupné: https://www.ema.europa.eu/en/ich-m7-assessment-control-dna-reactive-mutagenic-impurities-pharmaceuticals-limit-potential.
    6. CDER Nitrosamine Impurity Acceptable Intake Limits. FDA Guidance Documents, 10/01/2024. [září 2024]. Available from https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/cder-nitrosamine-impurity-acceptable-intake-limits.
    7. Eisenbrand G, Spiegelhalder B, Kann J, et al. Carcinogenic N-nitrosodimethylamine as a contamination in drugs containing 4-dimethylamino-2,3-dimethyl-1-phenyl-3-pyrazolin-5-one (amidopyrine, aminophenazone). Arzneimittelforsch. 1979;29(6)867-869. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    8. Ibáñez L, Vidal X, Ballarín E, Laporte JR. Agranulocytosis associated with dipyrone (metamizol). Eur J Clin Pharmacol. 2005;60:821-829. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Tuesuwan B, Vongsutilers V. Nitrosamine contamination in pharmaceuticals: Threat, impact, and control. J Pharm Sci. 2021;110(9):3118-3128. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Wang CH, Chen I, Chen CH, Tseng YT. Pharmacoepidemiological research on N-nitrosodimethylamine contaminated ranitidine use and long-term cancer risk: A population-based longitudinal cohort study. Int J Environ Res Public Health. 2022;19:12469-12484. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. King FJ, Searle AD, Urquhart MW. Ranitidine-Investigations into the Root Cause for the Presence of N-Nitroso-N,N-dimethylamine in Ranitidine Hydrochloride Drug Substances and Associated Drug Products. J Pharm Sci. 2020;24(12):2915-2926. Přejít k původnímu zdroji...
    12. Doležal M, Miletín M, Kučerová M, et al. Farmaceutická chemie léčiv kardiovaskulárního, trávícího a vylučovacího systému. 1. vyd., Praha, Karolinum, 2022, 320 str. [ISBN 9788024651026].
    13. Wichitnithad W, Nantaphol S, Noppakhunsomboon K, Rojsitthisak P. An update on the current status and prospects of nitrosation pathways and possible root causes of nitrosamine formation in various pharmaceuticals. Saudi Pharm J. 2023;31(2):295-311. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Nasr NEH, Metwaly GM, Ahmed EO, et al. Investigating the root cause of N-nitrosodimethylamine formation in metformin pharmaceutical products. Exp Opin Drug Saf. 2021;20(7):1-8. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Helguera AM, Cordeíro MND, Pérez MÁC, et al. Quantitative structure carcinogenicity relationship for detecting structural alerts in nitroso-compounds; Sex: Male; Route of administration: Water Toxicol Appl Pharmacol. 2008;231(2):197-207. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Jackson SE, Brown J, Tattan-Birch H, Shahab L. Impact of the disruption in supply of varenicline since 2021 on smoking cessation in England: A population study. Addiction. 2024;119(7):1203-1210. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Schlingemann J, Burns MJ, Ponting DJ, et al. The landscape of potential small and drug substance related nitrosamines in pharmaceuticals. J Pharm Sci. 2023;112(5):1287-1304. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. FDA Guidance for Industry, Aug 2023, Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs), and published AIs. [Cited september 2024]. Available from https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/cderer-nitrosamine-impurity-acceptable-intake-limits#predicted.
    19. Alshehri YM, Alghamdi TS, Aldawsari FS. HS-SPME-GC-MS as an alternative method for NDMA analysis in ranitidine products. J Pharm Biomed Anal. 2020;191:113582. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Ames BN, Durston WD, Lee FD. An Improved Bacterial Test System for the Detection and Classification of Mutagens and Carcinogens. Proc Nat Acad Sci. 1973;70(3):782-786. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Ames BN, Cann Mc J. Detection of carcinogens as mutagens in the Salmonella/microsome test: assay of 300 chemicals: discussion. Proc Natl Acad Sci. 1976;73(3):950-954. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...

    Zpět na obsah


    Česká a slovenská farmacie

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.