ČASOPIS ČESKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI A SLOVENSKÉ FARMACEUTICKÉ SPOLEČNOSTI

Čes. slov. farm. 2021, 70(5):164-171 | DOI: 10.5817/CSF2021-5-164

Telacebek (Q203): Vynára sa na obzore nové efektívne a bezpečné antituberkulotikum?

Ivan Malík1,2,*, Jozef Čižmárik1, Gustáv Kováč2, Mária Pecháčová1, Lucia Hudecová2
1 Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, Comenius University in Bratislava, Slovak Republic
2 Institute of Chemistry, Clinical Biochemistry and Laboratory Medicine, Faculty of Medicine, Slovak Medical University in Bratislava, Slovak Republic

Vysoká prevalencia rôznych foriem rezistentnej tuberkulózy (drug-resistant tuberculosis - DR-TB), vrátane multirezistentnej tuberkulózy (multidrug-resistant tuberculosis - MDR-TB) a extenzívne rezistentnej tuberkulózy (extensively drug-resistant tuberculosis - XDR-TB), ktoré sú zapríčinené rezistentnými patogénmi Mycobacterium tuberculosis, rezultuje do silnejúcej hrozby terapeutickej neefektívnosti antituberkulotík (anti-TB) prvej línie. Imperatívom je preto projekcia nových vysokoúčinných (syntetických) liečiv proti senzitívnym a aj rezistentným kmeňom mykobaktérií spôsobujúcim TB. V tomto kontexte je mimoriadne zaujímavé vedecky skúmať rôzne heterocykly ako perspektívne kľúčové štruktúry pre projekciu, vývoj a optimalizovanie takýchto anti-TB-liečiv.

Telacebek (Q203; TCB), molekula obsahujúca imidazo[1,2-a]pyridín-3-karboxamidový (IPA) štruktúrny motív, je považovaný za veľmi sľubnú anti-TB-substanciu, ktorá sa vyznačuje unikátnym mechanizmom pôsobenia. Táto zlúčenina blokuje oxidatívnu fosforyláciu mykobaktérií inhibíciou ich dýchacieho reťazca tak, že interferuje so špecifickou podjednotkou, cytochrómom b (QcrB), ktorý je súčasťou transmembránovej bc1 menachinol-cytochróm c oxidoreduktázy. Tento komplex je kľúčovým komponentom podieľajúcim sa na transmembránovom transporte elektrónov z menachinolu na ďalšiu špecifickú podjednotku, cytochróm c (QcrC). Schopnosť mykobaktérií syntetizovať adenozín-5'-trifosfát je potom limitovaná a súčasne sú významne obmedzené ich možnosti generovať energiu.

TCB efektívne pôsobí proti susceptibilným, MDR- a aj XDR-kmeňom M. tuberculosis. V publikácii možno nájsť stručné vysvetlenie mechanizmu účinku zlúčenín obsahujúcich IPA-fragment a aj hodnotenie vzťahov medzi ich štruktúrou a anti-TB-aktivitou. Mimoriadna pozornosť je venovaná významu jednotlivých štruktúrnych častí

TCB z pohľadu zachovania (alebo dokonca ďalšieho zlepšenia) výhodných farmakodynamických, farmakokinetických a/alebo toxikologických vlastností. Vysoká lipofilita

TCB by mohla byť považovaná za jednu z kľúčových fyzikálno-chemických charakteristík, ktoré pozitívne ovplyvňujú anti-TB-pôsobenie tohto liečiva. V januári 2021 vstúpil

TCB aj do fázy II klinického skúšania orientovaného na liečbu ochorenia COVID-19 (Coronavirus Disease-19), ktorého pôvodcom je koronavírus 2 vyvolávajúci ťažký akútny respiračný syndróm (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2).

Klíčová slova: Mycobacterium tuberculosis; tuberkulóza rezistentná voči liečivám; imidazo[1,2-a]pyridín-3-karboxamidy; telacebek (Q203); dýchací reťazec

Telacebec (Q203): Is there a novel effective and safe anti-tuberculosis drug on the horizon?

High prevalence and stronger emergency of various forms of drug-resistant tuberculosis (DR-TB), including the multidrug-resistant (MDR-TB) as well as extensively drug-resistant (XDR-TB) ones, caused by variously resistant Mycobacterium tuberculosis pathogens, make first-line anti-tuberculosis (anti-TB) agents therapeutically more and more ineffective. Therefore, there is an imperative to develop novel highly efficient (synthetic) agents against both drug-sensitive-TB and DR-TB. The exploration of various heterocycles as prospective core scaffolds for the discovery, development and optimization of anti-TB drugs remains an intriguing scientific endeavour.

Telacebec (Q203; TCB), a molecule containing an imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide (IPA) structural motif, is considered a novel very promising anti-TB agent showing a unique mechanism of action. The compound blocks oxidative phosphorylation by inhibiting a mycobacterial respiratory chain due to interference with a specific cytochrome b subunit (QcrB) of transmembrane bc1 menaquinol-cytochrome c oxidoreductase as an essential component for transporting electrons across the membrane from menaquinol to other specific subunit, cytochrome c (QcrC). Thus, the ability of mycobacteria to synthesize adenosine-5'-triphosphate is limited and energy generating machinery is disabled. The

TCB molecule effectively fights drug-susceptible, MDR as well as XDR M. tuberculosis strains. The article briefly explains a mechanism of an anti-TB action related to the compounds containing a variously substituted IPA scaffold and is focused on their fundamental structure-anti-TB activity relationships as well. Special consideration is paid to

TCB indicating the importance of particular structural fragments for maintaining (or even improving) favourable pharmacodynamic, pharmacokinetic and/or toxicological properties. High lipophilicity of

TCB might be regarded as one of the key physicochemical properties with positive impact on anti-TB effect of the drug. In January 2021, the

TCB molecule was also involved in phase-II clinical trials focused on the treatment of Coronavirus Disease-19 caused by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2.

Keywords: Mycobacterium tuberculosis; drug-resistant tuberculosis; imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamides; telacebec (Q203); respiratory chain

Vloženo: 14. březen 2021; Přijato: 13. září 2021; Zveřejněno: 1. květen 2021  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Malík I, Čižmárik J, Kováč G, Pecháčová M, Hudecová L. Telacebek (Q203): Vynára sa na obzore nové efektívne a bezpečné antituberkulotikum? Čes. slov. farm. 2021;70(5):164-171. doi: 10.5817/CSF2021-5-164.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Barbier M., Wirth T. The evolutionary history, demography, and spread of the Mycobacterium tuberculosis Complex. Microbiol. Spectr. 2016; 4, art. no. TBTB2- 0008-2016 (21 pp.). doi: 10.1128/microbiolspec.TBTB2-0008-2016 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    2. Pezzella A. T. History of pulmonary tuberculosis. Thorac. Surg. Clin. 2019; 29, 1-17. doi: 10.1016/j.thorsurg.2018.09.002 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2020. Geneva: World Health Organization 2020.
    4. Chetty S., Ramesh M., Singh-Pillay A., Soliman M. E. S. Recent advancements in the development of anti-tuberculosis drugs. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017; 27, 370- 386. doi: 10.1016/j.bmcl.2016.11.084 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Khawbung J. L., Nath D., Chakraborty S. Drug resistant tuberculosis: A review. Comp. Immunol. Microbiol. Infect. Dis. 2021; 74, art. no. 101574 (9 pp.). doi: 10.1016/j.cimid.2020.101574 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Dheda K., Gumbo T., Gandhi N. R., Murray M., Theron G., Udwadia Z., Migliori G. B., Warren R. Global control of tuberculosis: from extensively drug-resistant to untreatable tuberculosis. Lancet. Respir. Med. 2014; 2, 321-338. doi: 10.1016/S2213-2600(14)70031-1 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Zhan L., Wang J., Wang L., Quin Ch. The correlation of drug resistance and virulence in Mycobacterium tuberculosis. Biosaf. Health 2020; 2, 18-24. doi: 10.1016/j.bsheal.2020.02.004 Přejít k původnímu zdroji...
    8. Abrahams K. A., Cox J. A. G., Spivey V. L., Loman N. J., Pallen M. J., Constantinidou Ch., Fernández R., Alemparte C., Remuiñán M. J., Barros D., Ballell L., Besra G. S. Identification of novel imidazo[1,2-a]pyridine inhibitors targeting M. tuberculosis QcrB. PLoS One 2012; 7, art. no. e52951 (10 pp.). doi: 10.1371/journal.pone.0052951 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Moraski G. C., Markley L. D., Hipskind P. A., Boshoff H., Cho S., Franzblau S. G., Miller M. J. Advent of imidazo [1,2-a]pyridine-3-carboxamides with potent multiand extended drug resistant antituberculosis activity. ACS Med. Chem. Lett. 2011; 2, 466-470. doi: 10.1021/ml200036r Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Moraski G. C., Markley L. D., Cramer J., Hipskind P. A., Boshoff H., Bailey M. A., Alling T., Ollinger J., Parish T., Miller M. J. Advancement of imidazo[1,2-a]pyridines with improved pharmacokinetics and nM activity vs. Mycobacterium tuberculosis. ACS Med. Chem. Lett. 2013; 4, 675-679. doi: 10.1021/ml400088y Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Wu Zh., Lu Y., Li L., Zhao R., Wang B., Lv K., Liu M., You X. Identification of N-(2-phenoxyethyl)imidazo[1,2-a]pyridine- 3-carboxamides as new antituberculosis agents. ACS Med. Chem. Lett. 2016; 7, 1130-1133. doi: 10.1021/acsmedchemlett.6b00330 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Deep A., Kaur Bhatia R., Kaur R., Kumar S., Kumar Jain U., Singh H., Batra S., Kaushik D., Kishore Deb P. Imidazo [1,2-a]pyridine scaffold as prospective therapeutic agents. Curr. Top. Med. Chem. 2017; 17, 238-250. doi: 10. 2174/1568026616666160530153233 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Bahuguna A., Rawat S., Rawat D. S. QcrB in Mycobacterium tuberculosis: The new drug target of antitubercular agents. Med. Res. Rev. 2021; article in press (7 pp.). doi: 10.1002/med.21779 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Li Q., Lu X. New antituberculosis drugs targeting the respiratory chain. Chin. Chem. Lett. 2020; 31, 1357-1365. doi: 10.1016/j.cclet.2020.04.007 Přejít k původnímu zdroji...
    15. Gong H., Li J., Xu A., Tang Y., Ji W., Gao R., Wang S., Yu L., Tian C., Li J., Yen H.-Y., Lam S. M., Shui G., Yang X., Sun Y., Li X., Jia M., Yang Ch., Jiang B., Lou Zh., Robinson C. V., Wong L.-L., Guddat L. W., Sun F., Wang Q., Rao Z. An electron transfer path connects subunits of a mycobacterial respiratory supercomplex. Science 2018; 362, art. no. eaat8923 (12 pp.). doi: 10.1126/science.aat8923 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Beites T., O'Brien K., Tiwari D., Engelhart C. A., Walters S., Andrews J., Yang H.-J., Sutphen M. L., Weiner D. M., Dayao E. K., Zimmerman M., Prideaux B., Desai P. V., Masquelin T., Via L. E., Dartois V., Boshoff H. I., Barry C. E., Ehrt S., Schnappinger, D. Plasticity of the Mycobacterium tuberculosis respiratory chain and its impact on tuberculosis drug development. Nat. Commun. 2019; 10, art. no. 4970 (12 pp.). doi: 10.1038/s41467-019-12956-2 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Lee B. Sh., Sviriaeva E., Pethe K. Targeting the cytochrome oxidases for drug development in mycobacteria. Prog. Biophys. Mol. Biol. 2020; 152, 45-54. doi: 10.1016/j.pbiomolbio.2020.02.001 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. Borisov V. B., Gennis R. B., Hemp J., Verkhovsky M. I. The cytochrome bd respiratory oxygen reductases. Biochim. Biophys. Acta 2011; 1807, 1398-1413. doi: 10.1016/j.bbabio.2011.06.016 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Berney M., Cook G. M. Unique flexibility in energy metabolism allows mycobacteria to combat starvation and hypoxia. PloS One 2010; 5, art. no. e8614 (11 pp.). doi: 10.1371/journal.pone.0008614 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Mascolo L., Bald D. Cytochrome bd in Mycobacterium tuberculosis: A respiratory chain protein involved in the defense against antibacterials. Prog. Biophys. Mol. Biol. 2020; 152, 55-63. doi: 10.1016/j.pbiomolbio.2019.11.002 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Pethe K., Bifani P., Jang J., Kang S., Park S., Ahn S., Jiricek J., Jung J., Jeon H. K., Cechetto J., Christophe T., Lee H., Kempf M., Jackson M., Lenaerts A. J., Pham H., Jones V., Seo M. J., Kim Y. M., Seo M., Seo J. J., Park D., Ko Y., Choi I., Kim R., Kim S. Y., Lim S., Yim S.-A., Nam J., Kang H., Kwon H., Oh Ch.-T., Cho Y., Jang Y., Kim J., Chua A., Tan B. H., Nanjundappa M. B., Rao S. P. S., Barnes W. S., Wintjens R., Walker J. R., Alonso S., Lee S., Kim J., Oh S., Oh T., Nehrbass U., Han S.-J., No Z., Lee J., Brodin P., Cho S.-N., Nam K., Kim J. Discovery of Q203, a potent clinical candidate for the treatment of tuberculosis. Nat. Med. 2013; 19, 1157-1160. doi: 10.1038/nm.3262 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    22. Gao X., Wen X., Yu Ch., Esser L., Tsao S., Quinn B., Zhang L., Yu L., Xia D. The crystal structure of mitochondrial cytochrome bc1 in complex with famoxadone: the role of aromatic-aromatic interaction in inhibition. Biochemistry 2002; 41, 11692-11702. doi: 10.1021/bi026252p Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    23. Kessl J. J., Lange B. B., Merbitz-Zahradnik T., Zwicker K., Hill P., Meunier B., Pálsdóttir H., Hunte C., Meshnick S., Trumpower L. Molecular basis for atovaquone binding to the cytochrome bc1 complex. J. Biol. Chem. 2003; 278, 31312-31318. doi: 10.1074/jbc.M304042200 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    24. Lu P., Asseri A. H., Kremer M., Maaskant J., Ummels R., Lill H., Bald D. The anti-mycobacterial activity of the cytochrome bcc inhibitor Q203 can be enhanced by small-molecule inhibition of cytochrome bd. Sci. Rep. 2018; 8, art. no. 2625 (7 pp.). doi: 10.1038/s41598-018-20989-8 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    25. Arora K., Ochoa-Montaño B., Tsang P. S., Blundell T. L., Dawes S. S., Mizrahi V., Bayliss T., Mackenzie C. J., Cleghorn L. A. T., Ray P. C., Wyatt P. G., Uh E., Lee J., Barry 3rd C. E., Boshoff H. I. Respiratory flexibility in response to inhibition of cytochrome c oxidase in Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob. Agents Chemother. 2014; 58, 6962-6965. doi: 10.1128/AAC.03486-14 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    26. Li X.-W., Herrmann J., Zang Y., Grellier P., Prado S., Müller R., Nay B. Synthesis and biological activities of the respiratory chain inhibitor aurachin D and new ring versus chain analogues. Beilstein J. Org. Chem. 2013; 9, 1551-1558. doi: 10.3762/bjoc.9.176 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    27. Kang S., Kim Y. M., Kim R. Y., Seo M. J., No Z., Nam K., Kim S., Kim J. Synthesis and structure-activity studies of side chain analogues of the anti-tubercular agent, Q203. Eur. J. Med. Chem. 2017; 125, 807-815. doi: 10.1016/j.ejmech.2016.09.082 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    28. Kang S., Kim Y. M., Jeon H., Park S., Seo M. J., Lee S., Park D., Nam J., Lee S., Nam K., Kim S., Kim S. Synthesis and structure-activity relationships of novel fused ring analogues of Q203 as antitubercular agents. Eur. J. Med. Chem. 2017; 136, 420-427. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.05.021 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    29. Sellamuthu S., Bhat M. F., Kumar A., Singh, S. K. Phenothiazine: A better scaffold against tuberculosis. Mini Rev. Med. Chem. 2018; 18, 1442-1451. doi: 10.2174/1389557517666170220152651 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    30. Appetecchia F., Consalvi S., Scarpecci C., Biava M., Poce G. SAR Analysis of small molecules interfering with energy-metabolism in Mycobacterium tuberculosis. Pharmaceuticals (Basel) 2020; 13, art. no. 227 (33 pp.). doi: 10.3390/ph13090227 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    31. Kang S., Kim R. Y., Seo M. J., Lee S., Kim Y. M., Seo M., Seo J. J., Ko Y., Choi I., Jang J., Nam J., Park S., Kang H., Kim H. J., Kim J., Ahn S., Pethe K., Nam K., No Z., Kim J. Lead optimization of a novel series of imidazo[1,2-a]- pyridine amides leading to a clinical candidate (Q203) as a multi- and extensively-drug-resistant anti-tuberculosis agent. J. Med. Chem. 2014; 57, 5293-5305. doi: 10.1021/jm5003606 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    32. Motamen S., Quinn R. J. Analysis of approaches to anti- tuberculosis compounds. ACS Omega 2020; 5, 28529- 28540. doi: 10.1021/acsomega.0c03177 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    33. Li L., Wang Ap., Wang B., Liu M., Lv K., Tao Z., Ma Ch., Ma X., Han B., Wang Ao., Lu Y. N-(2-Phenoxy)ethyl imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamides containing various amine moieties: Design, synthesis and antitubercular activity. Chin. Chem. Lett. 2020; 31, 409-412. doi: 10.1016/j.cclet.2019.07.038 Přejít k původnímu zdroji...
    34. Wang H., Wang A., Gu J., Fu L., Lv K., Ma Ch., Tao Z., Wang B., Liu M., Guo H., Lu Y. Synthesis and antitubercular evaluation of reduced lipophilic imidazo[1,2-a]pyridine- 3-carboxamide derivatives. Eur. J. Med. Chem. 2019; 165, 11-17. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.12.071 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    35. Fullam E., Young R. J. Physicochemical properties and Mycobacterium tuberculosis transporters: keys to efficacious antitubercular drugs? RSC Med. Chem. 2021; 12, 43-56. doi: 10.1039/d0md00265h Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    36. Lipinski C. A. Rule of five in 2015 and beyond: target and ligand structural limitations, ligand chemistry structure and drug discovery project decisions. Adv. Drug Deliv. Rev. 2016; 101, 34-41. doi: 10.1016/j.addr.2016.04.029 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    37. Veber D. F., Johnson S. R., Cheng H.-Y., Smith B. R., Ward K. W., Kopple K. D. Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates. J. Med. Chem. 2002; 45, 2615-2623. doi: 10.1021/jm020017n Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    38. Machado D., Girardini M., Miveiros M., Pieroni M. Challenging the drug-likeness dogma for new drug discovery in tuberculosis. Front. Microbiol. 2018; 9, art. no. 1367 (23 pp.). doi: 10.3389/fmicb.2018.01367 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    39. No Z., Kim J., Brodin P., Seo M. J., Park E., Cechetto J., Jeon H., Genovesio A., Lee S., Kang S., Ewann F. A., Nam J. Y., Fenistein D. P. C., Christophe T., Contreras Dominguez M., Kim E., Heo J. Anti-infective pyrido(1,2-a)pyrimidines. PCT Publication No. WO 2011/085990 A1, 21 July 2011.
    40. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03563599 (18 January 2021)
    41. de Jager V. R., Dawson R., van Niekerk Ch., Hutchings J., Kim J., Vanker N., van der Merwe L., Choi J., Nam K., Diacon A. H. Telacebec (Q203), a new antituberculosis agent. N. Engl. J. Med. 2020; 382, 1280-1281. doi: 10.1056/NEJMc1913327 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    42. Russian Venture Company. Maxwell Biotech Venture Fund's portfolio company Infectex acquires exclusive rights to Qurient's tuberculosis drug Q203. https://www.prnewswire.com/news-releases/maxwell-biotech-venture-funds-portfolio-company-infectex-acquires-exclusive-rights-to-qurients-tuberculosis-drug-q203-245354721.html (12 March 2021).
    43. Volkova A. Infectex successfully completed phase 1 clinical trials of Q203 drug for treating the tuberculosis. https://www.rvc.ru/en/press-service/massmedia/rvc/ 108385/ (18 January 2021).
    44. Lee B. S., Kalia N. P., Jin X. E. F., Hasenoehrl E. J., Berney M., Pethe K. Inhibitors of energy metabolism interfere with antibiotic-induced death in mycobacteria. J. Biol. Chem. 2019; 294, 1936-1943. doi: 10.1074/jbc.RA118.005732 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    45. Telacebec - Qurient Co. https://adisinsight.springer.com/drugs/800039962 (12 March 2021).

    Zpět na obsah


    Česká a slovenská farmacie

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.